楊 宏 周 俊 郝婷婷 劉修莉

食管癌是原發(fā)于食道的惡性腫瘤，以鱗狀上皮癌最為多見，癌前病變具有雙向發(fā)展的不穩(wěn)定性生物學(xué)特征[1]，但由于早期癥狀的不明顯，確診時(shí)候已經(jīng)到達(dá)了中晚期的程度。西妥昔單抗作為蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的新興產(chǎn)物，是一種人/鼠嵌合型IgG單克隆抗體[2]，通過特異性結(jié)合于表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，從而阻止配體與其結(jié)合而阻斷受體二聚化和信號(hào)傳導(dǎo)來抑制腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞衰亡，已在臨床取得卓越的效果。本文通過對(duì)比觀察滴注西妥昔單抗和順鉑治療后的緩解率以及血清指標(biāo)，希望可以提供有用的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年4月到2016年10月我院收治的且經(jīng)過臨床病理檢查證實(shí)且需要接受治療的33例食管癌患者，男性23例，女性10例，年齡38～62歲，平均年齡(52.63±2.5)歲，10例患者腫瘤僅浸潤(rùn)淺層肌、黏膜層或黏膜下層，12例患者腫瘤浸潤(rùn)固有肌層，11例患者腫瘤浸潤(rùn)纖維膜；患者中出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例；病理分級(jí)：低分化型10例，中分化型14例，高分化型9例；病理分期按照國(guó)際TNM臨床分期[3]：Ⅰ期10例，Ⅱ期14例，Ⅲ期9例。按1∶2的比例將患者隨機(jī)分配至順鉑治療對(duì)照組和西妥昔單抗治療試驗(yàn)組。對(duì)照組11例，男性5例、女性6例，平均年齡(51.23±4.2)歲；病理分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期5例，Ⅲ期2例。試驗(yàn)組22例，男性18例、女性4例，平均年齡(55.17±2.4)歲；Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期7例。2組患者的基本資料經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無明顯差異，具有可比性。該實(shí)驗(yàn)已征得我院倫理協(xié)會(huì)同意，患者及家屬知情同意并簽字。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)過病理檢查確診患有食管癌，KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥5個(gè)月，病理分期Ⅰ期～Ⅲ期，依從性高，有可評(píng)估和和可測(cè)量病灶，肝腎功能以及骨髓儲(chǔ)備正常，可隨訪，同意隨機(jī)分組，簽訂正式知情同意書的患者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 有且僅有不可測(cè)量病灶，食管多中心病變，無自知力腦轉(zhuǎn)移患者，依從性差，患有第二原發(fā)惡性腫瘤并未愈合者，具有嚴(yán)重?zé)o法控制的內(nèi)科疾病，肝腎功能異常者，已進(jìn)行過手術(shù)或放療，懷孕期或泌乳期，無法簽訂正式知情同意書的患者。

1.2 研究方法

根據(jù)雙盲實(shí)驗(yàn)分組法則按1∶2的比例隨機(jī)分為2組：順鉑聯(lián)合5-fu治療組(對(duì)照組11例)，西妥昔單抗治療組(22例)，2組均治療3周。2組患者治療前后均接受模擬CT和食管鋇餐X片；并于治療前和治療后5天空腹?fàn)顟B(tài)下采血，分離血清測(cè)定CYFRA21-1和SCC，并觀察分析2組數(shù)據(jù)。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予順鉑30 mg/m22 h，d1，5-fu 500 mg/m2，靜脈推注d1～d5，21 d為1個(gè)周期[4]。

試驗(yàn)組給予西妥昔單抗400 mg/m2(靜脈滴注120 min)，其后每周給藥250 mg/m2，每次給藥前常規(guī)給予西咪替丁0.4 g靜脈滴注或非那根25 mg肌肉注射，地塞米松5 mg靜脈滴注以預(yù)防過敏反應(yīng)[5]。

1.4 檢查方法

本組病例各項(xiàng)檢查采用雙盲法，即EUS檢查者、治療者、病理檢查者均獨(dú)立操作并做出診斷以保持客觀性?；颊哂谥委熐昂罂崭共裳鬁y(cè)量血清SCC并通過微粒子酶聯(lián)免疫測(cè)定法測(cè)定治療前后的數(shù)據(jù)，治療前后空腹采血后測(cè)量CYFRA21-1并采用羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析法[6]分析治療前后的數(shù)值。使用低溫醫(yī)用熱塑記憶體膜固定體位后在增強(qiáng)掃描和定位時(shí)使用模擬CT以5 mm層厚連續(xù)掃描由下頜至肝部上緣并配合食管鋇餐正側(cè)點(diǎn)位X光片分別測(cè)出腫瘤的直短徑以及腫瘤基線，以直短徑的乘積確定腫瘤體積的大小。

1.5 觀察指標(biāo)

根據(jù)WHO的實(shí)體腫瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)西醫(yī)療效[7]：對(duì)比分析2組的影像學(xué)報(bào)告判斷腫瘤的體積大小、邊界和是否出現(xiàn)周圍浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，檢測(cè)治療前后血清SCC以及CYCYFRA21-1值來觀測(cè)治療的具體效果。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照WHO西醫(yī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]：通過模擬CT和食管鋇餐X片測(cè)定腫瘤直徑和短徑的乘積判斷腫瘤的大小。完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失且維持時(shí)時(shí)間≥4周；部分緩解(PR)：腫瘤直徑可見縮小，且縮小程度≥1/2，維持時(shí)間≥4周；無變化(NC)；進(jìn)展(PD)：原靶病灶長(zhǎng)徑總和增大20%且原靶病灶長(zhǎng)徑總和絕對(duì)值增大5 mm，或者出現(xiàn)新病灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移；穩(wěn)定(SD)： 基線病灶長(zhǎng)徑總和略有縮小但未達(dá)到PR或者略有增加但未達(dá)PD，且維持時(shí)間<4周。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組西醫(yī)療效

西醫(yī)療效對(duì)照組有效率為45.3%，試驗(yàn)組54.5%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組西醫(yī)療效比較(例，%)

2.2 2組患者治療前后血清SCC和CYFRA21-1均值比較

2組患者在接受治療之后腫瘤標(biāo)志物在血清中的含量均有所降低，試驗(yàn)組降低的程度較對(duì)照組高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后SCC和CYFRA21-1變化

2.3 治療后有無淋巴轉(zhuǎn)移患者的SCC以及CYFRA21-1水平

對(duì)照組與試驗(yàn)組治療后未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者25例。有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清SCC、CYFRA21-1水平比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者治療后SCC以及CYFRA21-1比較

2.4 不良反應(yīng)

2組患者出現(xiàn)不同程度的WBC下降、貧血、放射性食管炎、腹瀉、惡心嘔吐、腎功能下降、神經(jīng)毒性，對(duì)照組分別為：27.2%(3/11)、18.8%(2/11)、36.4%(4/11)、45.5(5/11)、36.4%(4/11)、54.5%(6/11)、27.2%(3/11)，試驗(yàn)組分別為：13.6%(3/22)、18.8%(4/22)、22.7%(5/22)、36.4%(8/22)、27.3%(6/22)、45.5%(10/22)、36.4%(8/22)，各組間不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。總不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)照組為36.4%(4/11)，試驗(yàn)組為27.3%(6/22)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.2，P<0.05)。

3 討論

食管癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，病理類型主要為鱗癌(90%以上)，早期癥狀通常不典型，容易被誤診或略診[9]，初步診斷為食管癌時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)。但隨著醫(yī)療技術(shù)以及科研人員的不斷探索和發(fā)現(xiàn)，人類對(duì)疾病的研究已經(jīng)邁進(jìn)了分子水平的大門，與之相關(guān)的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)也突飛猛進(jìn)，這為腫瘤的治愈和提供可靠的治療后評(píng)價(jià)帶來了新的進(jìn)展。從本質(zhì)來看，腫瘤是一種由不同且多種基因共同參與的復(fù)雜性極高的疾病但其發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸終究是需要通過蛋白質(zhì)來實(shí)現(xiàn)的，可通過有效地識(shí)別、篩查、定位癌癥的特異性表達(dá)蛋白，來達(dá)到療效快且強(qiáng)，副作用小的目的。Profumo等[10]使用MALDI-TOF質(zhì)譜分析法發(fā)現(xiàn)C3F片段在乳腺癌患者中顯著增高，以此來為檢測(cè)初期乳腺癌提供了有力的依據(jù)和指標(biāo)，Chen等[11]利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)驗(yàn)證了識(shí)別體蛋白C3為胰腺癌特異性血清標(biāo)志，殷杰等[12]通過人工合成min-122成熟cDNA序列為肝癌基因沉默治療提供了新的思路。

本研究中使用西妥昔單抗作為實(shí)驗(yàn)藥物和SCC以及CYFRA21-1作為預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其主要目的是為了能直觀地觀測(cè)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于食管癌的臨床價(jià)值。西妥昔單抗直接作用于受體細(xì)胞外區(qū)的單克隆抗體，可以阻斷腫瘤壞死因子α和EGF(表皮生長(zhǎng)因子)與EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)結(jié)合，而EGFR為原癌基因的主要表達(dá)產(chǎn)物，主要參與癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、遷移、浸潤(rùn)與存活。西妥昔單抗與EGFR的親和力為人體內(nèi)源配體的5～10倍，可以在人體正常細(xì)胞以及癌細(xì)胞的EGFR的細(xì)胞外激酶特異性結(jié)合時(shí)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGFR與其他配體結(jié)合，使得受體激酶磷酸化受阻，來實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)、遷移的目的。西妥昔單抗只針對(duì)腫瘤的特異性表達(dá)蛋白產(chǎn)生靶向作用也使得在治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)大大減小，在上述的試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組患者治療后的不良反應(yīng)率遠(yuǎn)低于對(duì)照組患者。相關(guān)研究報(bào)道指出蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在靶向性治療癌癥時(shí)候，雖然會(huì)出現(xiàn)耐藥性可能，靶向治療耐藥性患者仍可以接受化療，一段時(shí)間后原本已經(jīng)耐藥的靶向藥物，仍然可以發(fā)揮作用，這使得癌癥患者的生存期得以很大程度的提升。治療后通過微粒子酶聯(lián)免疫測(cè)定法測(cè)定血清SCC的值得出有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者SCC水平遠(yuǎn)高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，通過電化學(xué)發(fā)光免疫分析法分析治療得出有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者CYFRA21-1均值遠(yuǎn)高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，血清SCC和CYFRA21-1的數(shù)值可以作為評(píng)定治療后療效的有力證據(jù)，也可以用來判斷食管癌患者各階段的分期。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可以說貫穿了整個(gè)治療的始終，也為食管癌的治療提供了新的途徑和方法。

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