張曉蘭, 趙 萍, 2, 鮑麗琴, 張 蕾, 柏 蓉

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院, 江蘇 南京, 215228;2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 江蘇 南京, 210029)

圍術(shù)期或藥物相關(guān)性胃黏膜損傷會(huì)導(dǎo)致高?；颊叱霈F(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道出血，用質(zhì)子泵抑制劑 (PPIs)或H2受體拮抗劑來(lái)預(yù)防具有較好的效果，其中PPIs更能增加胃內(nèi)pH值，使胃內(nèi)pH值長(zhǎng)期維持在3.5～5.0, 因此預(yù)防胃黏膜損傷的效果優(yōu)于H2受體拮抗劑[1-2]。但隨著PPIs 應(yīng)用人群的不斷擴(kuò)大，過(guò)度使用PPIs的問(wèn)題也越來(lái)越突出[3]。本研究通過(guò)臨床藥師利用DUE研究工具，對(duì)注射用 PPIs 預(yù)防胃黏膜損傷的臨床合理使用進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)，為臨床藥學(xué)在合理用藥管理方面的工作提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過(guò)合理用藥軟件，調(diào)取本院2017年1—6月所有使用注射用質(zhì)子泵抑制劑患者，根據(jù)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)和英國(guó)NICE指南對(duì)于質(zhì)子泵抑制劑規(guī)定的適應(yīng)證，剔除診斷為“食管炎、胃食管返流、胃幽門(mén)螺旋桿菌感染、胃潰瘍、胃炎、消化道出血、功能性消化不良”的治療患者，對(duì)預(yù)防性使用PPI的病例，對(duì)照修訂后的 DUE 新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2 DUE標(biāo)準(zhǔn)

初步將建立的質(zhì)子泵抑制劑用于應(yīng)激性潰瘍的DUE標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)本院2015年1—6月使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的751例患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。在評(píng)價(jià)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)DUE標(biāo)準(zhǔn)中有一些需要改進(jìn)的內(nèi)容，如本院預(yù)防使用PPIs除了預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，還有很大一部分是用于預(yù)防藥物相關(guān)性胃黏膜損傷，但存在兒童用藥劑量不明、困難復(fù)雜手術(shù)定義不明等問(wèn)題。為了更好地進(jìn)行點(diǎn)評(píng)與分析，作者對(duì)2017年1—6月本院注射用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃黏膜損傷的病例進(jìn)行回顧性分析，在查閱國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)和指南[3-5]的基礎(chǔ)上，重新修訂了標(biāo)準(zhǔn)。修改后的標(biāo)準(zhǔn)在使用時(shí)更具有可操作性，評(píng)價(jià)界限更加明確。

修改后標(biāo)準(zhǔn)分為以下6個(gè)方面。(1) 用藥指征，包含15項(xiàng)可以預(yù)防使用PPIs的情況，符合以下1項(xiàng)即可: ① 嚴(yán)重創(chuàng)傷(顱腦外傷、燒傷、胸腹部復(fù)雜困難大手術(shù)等)，各種困難復(fù)雜手術(shù)(手術(shù)時(shí)間>4 h、顱腦脊柱手術(shù)、開(kāi)胸手術(shù)、肝膽胰脾手術(shù)、胃癌直腸癌手術(shù)、消化道穿孔等); ② 凝血機(jī)制障礙(INR>1.5, 血小板<50×109或部分凝血酶原時(shí)間>正常值2倍); ③ 心腦血管意外; ④休克或持續(xù)低血壓; ⑤ 原有潰瘍病或出血病史; ⑥ 嚴(yán)重全身感染(膿毒血癥); ⑦ ARDS; ⑧ 嚴(yán)重心理應(yīng)激; ⑨ 急性肝腎衰竭; ⑩ 機(jī)械通氣>48 h; 合并使用抗血栓藥物: 如單用阿司匹林，有高危因素患者(年齡>65歲; 消化性潰瘍病史; 消化不良或胃食管反流; HP感染; 吸煙喝酒等)可聯(lián)合PPI; 雙抗、三聯(lián)抗血小板或合用激素、非甾體抗炎藥等; 氯吡格雷與PPI有藥物相互作用，應(yīng)選擇泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑等相互作用小的藥物; 合并使用非甾體抗炎藥: 低風(fēng)險(xiǎn)患者不推薦使用PPI(無(wú)高危因素或合并用藥); 中等風(fēng)險(xiǎn)患者可單用COX-2選擇性抑制劑或選擇傳統(tǒng)非選擇性抑制劑合用PPI(有高齡、吸煙喝酒、合用藥物等高危因素); 高胃腸道風(fēng)險(xiǎn)患者可選用COX-2選擇性抑制劑或合用高劑量PPI(20～40 mg/d, 持續(xù)使用4～8周); 合并使用大劑量糖皮質(zhì)激素: 給藥劑量(潑尼松為例)>0.5 mg/(kg·d); 合用非甾體抗炎藥; 長(zhǎng)期服用2.5～15 mg/d; 長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制藥與胃腸道外營(yíng)養(yǎng); 接受高致吐化療治療。(2) 禁忌證[6-9]: 對(duì)本藥過(guò)敏者。(3) 用法用量: ① 奧美拉唑: 40 mg/次，每天1或2次靜脈推注; 對(duì)于ICU的一些嚴(yán)重創(chuàng)傷的高危人群，預(yù)防SU的給藥頻次可根據(jù)患者的情況增至每12、8 h 甚至是6 h 1次; 兒童0～1歲推薦劑量為0.7 mg/(kg·d); 1～11歲<20 kg: 10 mg; ≥20 kg: 20 mg; 12～17歲: 20 mg; ② 蘭索拉唑: 30 mg/次，每天1或2次靜脈滴注; 對(duì)于ICU的一些嚴(yán)重創(chuàng)傷的高危人群，預(yù)防SU的給藥頻次可根據(jù)患者的情況增至每12、8 h 甚至是每6 h 1次; 兒童0～1歲推薦劑量為15 mg/d; 1～11歲<30 kg: 15 mg; ≥30 kg: 30 mg; 12～17歲: 30 mg; ③ 泮托拉唑: 一次40～80 mg, 每天1或2次靜脈滴注。對(duì)于ICU的一些嚴(yán)重創(chuàng)傷的高危人群，預(yù)防SU的給藥頻次可根據(jù)患者的情況增至每12、8 h 甚至是6 h 1次; 兒童0～1歲推薦劑量為1.2 mg/(kg·d); 1～11歲: 10 mg; 12～17歲: 20 mg; ④ 艾司奧美拉唑: 20～40 mg/次，每天1或2次靜脈滴注; 對(duì)于ICU的一些嚴(yán)重創(chuàng)傷的高危人群，預(yù)防SU的給藥頻次可根據(jù)患者的情況增至每12、8 h 甚至是6 h 1次; 兒童0～1歲推薦劑量未知; 1～11歲<20 kg為10 mg; ≥20 kg患者為20 mg; 12～17歲為20 mg。(4) 溶媒: ① 奧美拉唑。配有的專用溶劑; ② 蘭索拉唑: 一般推薦用0.9%氯化鈉注射液100 mL(不可用葡萄糖溶液); ③泮托拉唑: 一般推薦用0.9%氯化鈉注射液100～250 mL(不可用葡萄糖溶液); ④ 艾司奧美拉唑: 一般推薦用0.9%氯化鈉注射液100 mL(不可用葡萄糖溶液)。(5) 給藥時(shí)機(jī): 對(duì)于嚴(yán)重創(chuàng)傷、高危人群的預(yù)防，在疾病發(fā)生后立即使用，或手術(shù)后1 d內(nèi)給藥; 對(duì)于化療患者，建議化療當(dāng)天給藥。(6) 給藥療程: 用于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍時(shí)，患者可耐受腸道營(yíng)養(yǎng)，高危因素解除為停藥指征; 對(duì)于化療患者，在使用非高致吐性化療方案時(shí)，建議化療當(dāng)天單次靜脈給藥即可; 在使用含順鉑、環(huán)磷酰胺等高致吐性化療方案時(shí)，可在化療期間連用PPIs 5 d以內(nèi)。

2 結(jié) 果

2.1 病歷資料結(jié)果

本次研究共納入有效病例1 962份，其中男1 076例，女886例; 年齡7～98歲，平均年齡(61.0±47.2)歲; 平均用藥天數(shù)(5.0±6.0) d。本院預(yù)防使用注射用PPIs的頻次高低依次為: 泮托拉唑953次(48.6%), 奧美拉唑744次(37.9%), 蘭索拉唑415次(21.1%), 艾司奧美拉唑3次(0.15%)。

2.2 藥物利用評(píng)價(jià)情況

2.2.1 藥物利用標(biāo)準(zhǔn)符合率: 2016年初建立的注射用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的標(biāo)準(zhǔn)并用于回顧性評(píng)價(jià)2015年1—6月臨床使用情況，發(fā)現(xiàn)存在的問(wèn)題: 簡(jiǎn)單的外科手術(shù)也習(xí)慣性使用PPIs, 內(nèi)科則表現(xiàn)為患者臥床或有基礎(chǔ)疾病，均習(xí)慣開(kāi)具PPIs。通過(guò)將點(diǎn)評(píng)結(jié)果上報(bào)給醫(yī)務(wù)部、根據(jù)各科室不同的用藥特點(diǎn)與臨床溝通、在OA網(wǎng)發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)，廣泛征求臨床意見(jiàn)等措施，干預(yù)1年后患者使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃黏膜損傷的藥物利用標(biāo)準(zhǔn)的符合率有了明顯提高。符合用藥指征的病例數(shù)由干預(yù)前的47.3%升高到干預(yù)后的68.8%; 不違反禁忌癥的病例數(shù)由干預(yù)前的99.6%提高到100%; 用法用量、給藥時(shí)機(jī)和藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)在干預(yù)前后均為100%符合標(biāo)準(zhǔn); 用藥療程從干預(yù)前的49.7%提高到干預(yù)后的98.6%, 干預(yù)后共發(fā)現(xiàn)0.1%的病例出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍。

患者共涉及13個(gè)科室，有33.6%(659/1 962)病例藥物使用不合理。不合理原因首先為無(wú)適應(yīng)癥用藥，其次為療程過(guò)長(zhǎng)。幾乎所有指南和文獻(xiàn)研究[4-5]均表明, ICU患者是使用PPIs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的主要人群，但對(duì)于普通病房患者，在使用PPIs, 特別是靜脈用PPIs應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。本院無(wú)指征用藥主要集中在外科的圍術(shù)期預(yù)防用藥。少數(shù)患者病程中有食欲不振等便開(kāi)具質(zhì)子泵抑制劑，如腫瘤科使用注射用PPIs的205例患者，主要用于預(yù)防化療中的嘔吐, 31例患者未化療，無(wú)用藥指征，僅變現(xiàn)為食欲不振就開(kāi)具PPIs。

2.2.2 手術(shù)預(yù)防用藥分析: 本次調(diào)查中有468例手術(shù)患者，其中用藥合理的為298例，合理率為63.7%, 比干預(yù)前19.4%的合理率有了很大的提高。但是存在的主要問(wèn)題仍然是無(wú)適應(yīng)癥預(yù)防使用 PPIs。

2.2.3 合并用藥分析: 根據(jù)調(diào)查標(biāo)準(zhǔn)，在一定條件下使用抗血栓藥、非甾體抗炎藥以及激素類藥物均有預(yù)防用質(zhì)子泵抑制劑的指征，本次調(diào)查中共有35.6%(698/1962)的患者有合并用藥，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)中的使用指征，不合格使用率為2.4%, 其中共有233例患者合并使用糖皮質(zhì)激素, 220例患者使用了非甾體抗炎藥, 124例患者使用了一種抗血栓藥物, 33例患者使用了雙抗及三抗血小板藥物，抗血栓藥物和糖皮質(zhì)激素同時(shí)使用的患者有42例，非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素同時(shí)使用的患者有35例，抗血栓藥物和非甾體抗炎藥同時(shí)使用的患者有5例，抗血栓藥物、非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素同時(shí)使用的患者有6例，除了使用非甾體抗炎藥的患者中有44例，使用一種抗血栓藥物的患者中有4例不合理合并使用了質(zhì)子泵抑制劑，其余的均符合標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.4 藥物相互作用分析：氯吡格雷是前體藥物，在體內(nèi)通過(guò)細(xì)胞色素P 450同工酶CYP2C19代謝，氧化成具有藥理活性的藥物，而PPIs的代謝主要依賴細(xì)胞色素P 450, 奧美拉唑和蘭索拉唑主要經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，泮托拉唑具有獨(dú)特的Ⅱ相代謝旁路，不易發(fā)生代謝酶的競(jìng)爭(zhēng)，艾司奧美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，對(duì)CYP2C19基因多態(tài)性的影響較小。因此在使用氯吡格雷時(shí)，宜選擇泮托拉唑和艾司奧美拉唑。本次調(diào)查病例中有8例使用奧美拉唑, 4例使用蘭索拉唑的患者聯(lián)合使用了氯吡格雷。

2.2.5 用法用量：兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，許多臟器的發(fā)育尚不完全。因此大多數(shù)藥物在兒童體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)與成人有顯著差異，本標(biāo)準(zhǔn)中采用的兒童推薦劑量主要根據(jù)一些較可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析得出[4]。本次調(diào)查共發(fā)現(xiàn)有20例未滿18歲的兒童使用了質(zhì)子泵抑制劑，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，20例患者均存在劑量過(guò)大的藥物劑量使用問(wèn)題。

3 討 論

臨床藥師利用DUE研究工具評(píng)價(jià)并持續(xù)改進(jìn)本院質(zhì)子泵抑制劑在預(yù)防胃黏膜損傷中的合理應(yīng)用卓有成效。如肛腸科在第1次調(diào)查時(shí)不合理率為100%, 肛腸科手術(shù)大部分相對(duì)簡(jiǎn)單且用時(shí)較短，因此圍術(shù)期并沒(méi)有無(wú)指征預(yù)防使用PPIs病例，通過(guò)多次溝通交流后未發(fā)現(xiàn)不合理使用病例。通常研究[5-6]認(rèn)為，患者危險(xiǎn)因素解除或可以適應(yīng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)為結(jié)束治療的依據(jù)，但都沒(méi)有高質(zhì)量的研究結(jié)果支持。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的長(zhǎng)期預(yù)防使用PPIs的情況只包括2種情況: 使用非甾體抗炎藥的高?；颊吆褪褂每寡“逅幬锏母呶；颊遊7-8]。

此次調(diào)查顯示，本院預(yù)防用PPIs的平均用藥時(shí)間為5.0 d, 比上次調(diào)查平均用藥時(shí)間減少1 d。其中，療程最長(zhǎng)的為是1位98歲的肝惡性腫瘤患者，持續(xù)時(shí)間為45 d, 臨床表現(xiàn)為腹部疼痛，考慮是由腫瘤引起，但未行化療或放療。該患者PPIs的使用不僅療程過(guò)長(zhǎng)，且無(wú)預(yù)防使用PPIs的指征。此外, 3例患者在預(yù)防用質(zhì)子泵抑制劑的過(guò)程中還是出現(xiàn)了應(yīng)激性潰瘍，均為ICU重癥患者。該結(jié)果提示，重癥患者采取適當(dāng)措施預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的重要性。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究[9-12]關(guān)注質(zhì)子泵抑制劑長(zhǎng)期大劑量使用導(dǎo)致的不良反應(yīng)，如骨折、肺炎、腹瀉。研究[13-14]表明，通過(guò)藥學(xué)干預(yù)、多學(xué)科合作能使質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的使用合理率大幅提高。專科臨床藥師通過(guò)收集各種指南標(biāo)準(zhǔn)，利用循證依據(jù)評(píng)價(jià)每位患者的情況，給出是否需要預(yù)防用藥的建議，使治療更加個(gè)體化精細(xì)化。長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院通過(guò)成立由臨床、質(zhì)控及藥學(xué)人員組成的點(diǎn)評(píng)小組并形成完善的《質(zhì)子泵抑制劑處方評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》，細(xì)化評(píng)價(jià)項(xiàng)目并對(duì)每份病例計(jì)分，共同點(diǎn)評(píng)討論臨床質(zhì)子泵抑制劑的使用情況，有值得借鑒之處[15]。

在繼續(xù)利用DUE工具點(diǎn)評(píng)預(yù)防用質(zhì)子泵抑制劑時(shí)，可從以下幾個(gè)方面進(jìn)行細(xì)化: ① 關(guān)注劑型選擇(是否有使用注射劑的指征); ② 關(guān)注肝、腎功能異常患者等特殊人群的用藥情況; ③ 關(guān)注用藥后的不良反應(yīng)，如院內(nèi)感染、腹瀉與質(zhì)子泵抑制劑使用的關(guān)系，以期更好地合理使用質(zhì)子泵抑制劑。