徐雅貞1，宋　艷

(1.太原市第三人民醫(yī)院，山西 太原　030012；2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院，山西 太原　030001)

肝臟是許多藥物代謝的主要場所，當肝功能不全時，其代謝、分泌、合成和免疫功能發(fā)生障礙，藥物代謝受到影響，容易發(fā)生毒副反應。因此肝功能不全患者用藥時，應密切監(jiān)測血藥濃度和肝功能，做到給藥方案個體化，使藥物治療更加安全有效。本文中臨床藥師參與1例肺曲霉病合并肝功能不全患者的抗真菌藥物治療，并對抗真菌藥物治療過程進行監(jiān)護和分析，現(xiàn)報告如下。

1　病史摘要

患者，男，59歲，體重55 kg。，因“反復咳嗽、咳痰、氣短20余年。2016年4月6天癥狀加重，咳嗽劇烈，痰量多，為黃色膿痰，體溫最高達39.2℃”入院，入住太原市第三人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科。該患者有吸煙史40年，飲酒史40年。入院體檢：體溫：36.6℃，脈搏：90次/min，血壓：130/80 mm Hg。有肝掌。唇紺，桶狀胸，雙肺呼吸音弱，可聞及散在干、濕性啰音。肝大，叩診有移動性濁音。輔助檢查：心電圖：竇性心動過速，可見肺型P波。血氣分析：pH 7.461，氧分壓94.7 mm Hg，二氧化碳分壓43.4 mm Hg，HCO3-30.5 mmol/L，氧飽和度 97.3%，氧合指數(shù) 379。否認肝炎結(jié)核等傳染病史。入院診斷：慢性支氣管炎急性加重；阻塞性肺氣腫。

2　治療經(jīng)過

患者入院后醫(yī)師經(jīng)驗性給予左氧氟沙星氯化鈉注射液，聯(lián)合注射用頭孢美唑，靜脈滴注，抗感染；甲潑尼龍琥珀酸鈉，抗炎平喘；多索茶堿，靜脈滴注，霧化吸入布地奈德，異丙托溴銨，特布他林，口服孟魯司特片，擴張支氣管、解痙平喘。同時給予氨溴索，靜脈滴注，促進排痰。入院第2天，肝功能：門冬氨基轉(zhuǎn)移酶 75.50 U/L，總膽紅素 26.80 μmol/L，直接膽紅素 10.30 μmol/L，總蛋白 61.40 g/L，白蛋白 31.50 g/L，堿性磷酸酯酶 127.00 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 745.30 U/L；痰培養(yǎng)提示肺炎鏈球菌感染；G試驗193.3 pg/mL；痰真菌涂片檢查陰性。加用注射用還原型谷胱甘肽，1.2g，qd，保肝治療。入院第4天，肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 70.80 U/L，門冬氨基轉(zhuǎn)移酶 85.70 U/L，總蛋白62.70 g/L，白蛋白 32.90 g/L，堿性磷酸酯酶 132.00 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 778.10 U/L。復查G試驗104.7 pg/mL，兩次G試驗均為陽性，提示真菌感染，給予伏立康唑片，負荷劑量400 mg，Q12，維持劑量200 mg，Q12；復方甘草酸苷注射液，80 mg，qd，保肝治療。入院第5天，患者感染因素持續(xù)存在，考慮目前抗感染方案療效欠佳，醫(yī)囑調(diào)整為美羅培南，0.5 g，q8 h，靜脈滴注。入院第6天，痰培養(yǎng)為煙曲霉菌(+)。入院第9天，肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 62.40 U/L，門冬氨基轉(zhuǎn)移酶 55.00 U/L，總膽紅素 28.20 μmol/L，直接膽紅素 8.30 μmol/L，間接膽紅素 19.90 μmol/L，總蛋白 62.10g/L，白蛋白 31.00g/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 622.00 U/L；G試驗：34.88 pg/mL。入院第11天，測定伏立康唑血藥濃度為1.96μg/kg。入院第13天，肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 64.8U/L，門冬氨基轉(zhuǎn)移酶51.6 U/L，總膽紅素 29.00 μmol/L，直接膽紅素 9.20 μmol/L，間接膽紅素 19.80 μmol/L，總蛋白 57.20 g/L，白蛋白 35.5 g/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 560.50 U/L?；颊叽舜稳朐褐饕园l(fā)熱和肺部感染為主，給予解痙平喘、抗感染、抗真菌、保肝等對癥治療，經(jīng)過15d的治療，患者好轉(zhuǎn)出院。出院時主要診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重；肺部真菌感染；脂肪肝。

3　討論

3.1　肝功能不全對藥動學和藥效學的影響

肝功能不全時，首過效應降低，使主要在肝臟內(nèi)代謝清除的藥物利用度提高，同時蛋白合成功能減退，藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降，血藥濃度增高，長期用藥可引起蓄積中毒。此外肝功能不全還可影響一些藥物經(jīng)膽汁的排泄。藥理效應方面表現(xiàn)為機體對某些藥物敏感性增加，而對另一些藥物反應性降低，使不良反應的發(fā)生率相應增加[1-3]。

3.2　肝功能不全患者用藥原則

明確診斷后，盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝或?qū)Ω闻K毒性小的藥物，以免加重病情；精簡用藥，少用或不用無特異性治療作用的藥物；避免使用前體藥物；評估肝功能，結(jié)合藥物肝臟清除程度選擇用藥；初始劑量宜從小劑量開始，避免長期服用，同時應注意觀察肝損害加重的臨床癥狀，定期復查肝功能，密切監(jiān)測血藥濃度，做到給藥方案個體化[4,5]。

3.3　抗真菌藥物對肝功的影響

伏立康唑主要用于治療侵襲性曲霉病、念珠菌引起的嚴重侵襲性感染等。本品的肝臟毒性包括引起黃疸、肝炎及急性肝功能衰竭[6]。由于本品主要通過肝臟代謝，因此，肝功能損害可影響本品的代謝。急性肝功能不全患者使用本品時無需調(diào)整劑量，但用于輕度到中度肝硬化 (Child-Pugh評分分別為A級和B 級) 患者的負荷劑量不變，維持劑量應減半。嚴重肝功能不全的患者應權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測藥物的毒性反應[7]?？ú捶覂糁饕糜谄渌幬镏委煙o效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病或經(jīng)驗性治療中性粒細胞減少、伴發(fā)熱患者的可疑真菌感染。對輕度肝臟功能不全(Child-Pugh 評分5至6)的成人患者無需調(diào)整劑量。但是對中等程度肝臟功能不全(Child-Pugh 評分7至9)的成人患者，將維持劑量減至一天35mg，重度肝功能不全(Child-Pugh 評分大于9)尚無臨床用藥經(jīng)驗[8]。

3.4　抗真菌治療方案的調(diào)整及藥師的干預

患者者在入院第3天時體溫仍波動于37～38℃，查發(fā)熱篩查試驗、布魯氏桿菌凝集試驗、外斐氏試驗、肥達試驗均陰性，結(jié)合患者兩次G試驗均為陽性，考慮真菌感染可能性較大，醫(yī)師加用伏立康唑經(jīng)驗性抗真菌治療?？紤]到伏立康唑口服片劑生物利用度很高，臨床藥師建議可以口服治療，另告知患者伏立康唑應至少在飯前1 h或者飯后1 h后服用，同時積極痰涂片及培養(yǎng)檢查。入院6d后患者痰培養(yǎng)提示煙曲霉。2008年美國感染病學會臨床使用指南中指出：肺部真菌感染的常見病原菌為念珠菌屬真菌或曲霉菌，對于非粒細胞缺乏患者，如果為念珠菌感染，選用氟康唑即可，但是如果為曲霉菌感染，使用氟康唑無效，應首選伏立康唑[9]，經(jīng)驗性選擇伏立康唑片比較合理。

有文獻報道伏立康唑的不良反應主要為視覺異常、肝損害和皮疹，其中肝毒性可能與其主要在肝臟中通過細胞色素P450同工酶CYP2C19進行代謝有關[10]。該患者入院肝功能生化異常，結(jié)合患者既往有40年大量飲酒史、肝掌和腹部彩超脂肪肝的診斷，考慮肝損害為長期大量飲酒所致。醫(yī)師考慮到該患者本身肝功能受損，咨詢臨床藥師伏立康唑用量。臨床藥師隨即查閱藥品說明書和相關文獻，提示伏立康唑在成年人體內(nèi)呈非線性藥動學特征，當口服給藥時，給予負荷劑量，第1天即接近于穩(wěn)態(tài)血藥濃度，給藥后1～2 h內(nèi)達到峰濃度。急性肝損害者(ALT、AST增高)無需調(diào)整劑量，但應繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否有進一步升高。輕度到中度肝硬化患者伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。建議該患者負荷劑量不變400 mg，q12 h給藥，以便更快達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，維持劑量100 mg，q12 h給藥，可以更好的發(fā)揮治療作用。經(jīng)與醫(yī)師溝通后，同意在嚴密監(jiān)測肝功能的情況下，謹慎使用伏立康唑。入院第9天，G試驗結(jié)果陰性，入院第11天，測定伏立康唑血藥濃度為1.96μg·mL-1，表明治療有效。

3.5　抗真菌治療中的藥學監(jiān)護

患者服用伏立康唑后肝功能主要化驗指標丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)均升高。藥師考慮負荷劑量使血藥濃度短時間升高導致該不良反應發(fā)生，查閱相關文獻提示臨床試驗中，伏立康唑組中具有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為13.4%。絕大部分的患者按照原方案繼續(xù)用藥，或者調(diào)整劑量繼續(xù)用藥(包括停藥)后均可緩解。藥師查找相關文獻發(fā)現(xiàn)，用還原型谷胱甘肽聯(lián)合復方甘草酸苷急性治療藥物性肝病的過程中，治療組肝功能指標ALT 、AST、TBIL等明顯降低，且治療組肝功能指標改善等情況均明顯優(yōu)于對照組[11]，建議在原有還原性谷胱甘肽基礎上加用復方甘草酸苷保肝治療，在用藥同時，密切觀察患者癥狀、體征的改變，定期監(jiān)測肝功能，用藥后肝功各項指標無進一步惡化。

4　總結(jié)與體會

臨床藥師通過分析各類抗真菌藥物的特點以及對肝臟的影響，建議口服伏立康唑負荷劑量不變，維持劑量減半。醫(yī)生采納藥師建議后患者真菌感染得到了有效控制。肝功能不全患者是一個特殊的患者群體，肝功能不全患者對藥物的代謝能力降低，應注意調(diào)整藥物劑量。臨床藥師不但要權(quán)衡利弊選擇合適的藥物，同時必須密切關注對肝臟帶來的影響。在本病例中，臨床藥師通過了解患者過往病史，結(jié)合現(xiàn)有病情，以患者為中心，為臨床醫(yī)師提供科學有效的信息和建議，配合臨床治療團隊使藥物在臨床治療中更加安全、合理和經(jīng)濟的應用。

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