魏巖 馮謙 董宇明

[摘要] 目的 探討非霍奇金淋巴瘤（NHL）與乙型肝炎病毒（HBV）感染的相關(guān)性。 方法 選取2010年1月～2017年10月我院收治的100例NHL患者作為觀察組，同期200名健康體檢者作為對照組。比較兩組之間的HBV感染率和乙肝表面抗原（HVsAg）陽性率，分析不同病例類型NHL患者的臨床資料與HBV感染的相關(guān)性。 結(jié)果 觀察組患者的HBV感染率為39%（39/100），HbsAg陽性率為27%（27/100）；對照組的HBV感染率及HbsAg陽性率分別為21%（42/200）和15%（30/200），組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。HBV的感染率不但與非霍奇金淋巴瘤的病理類型有相關(guān)性，而且也與其臨床分期有明顯相關(guān)性（P<0.05），但是HBV的感染率與患者年齡和性別無明顯相關(guān)性（P>0.05）。 結(jié)論 NHL與HBV感染具有一定的相關(guān)性，臨床上給予一定的重視。

[關(guān)鍵詞] 非霍奇金淋巴瘤；乙型肝炎病毒；感染；相關(guān)性

[中圖分類號] R733.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）05-0044-04

[Abstract] Objective To explore the correlation between non-Hodgkin's lymphoma （NHL） and hepatitis B virus （HBV） infection. Methods 100 NHL patients admitted in our hospital from January 2010 to October 2017 were selected as the observation group and 200 healthy subjects in the same period were selected as the control group. The HBV infection rate and the positive rate of hepatitis B surface antigen（HVSAg） between the two groups were compared. And the correlation between clinical data and HBV infection of NHL patients of different types was analyzed. Results The HBV infection rate in the observation group was 39% （39/100） and the positive rate of HbsAg was 27% （27/100）. The HBV infection rate and HbsAg positive rate in the control group was 21%（42/200） and 15%（30/200）， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The infection rate of HBV was not only correlated with the pathological type of non-Hodgkin's lymphoma， but also with the clinical stage（P<0.05）. However， the infection rate of HBV had no significant correlation with the age and gender of the patients（P>0.05）. Conclusion There is a certain correlation between NHL and HBV infection， and some attention should be given clinically.

[Key words] Non-Hodgkin's lymphoma； Hepatitis B virus； Infection； Correlation

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是一種世界范圍內(nèi)發(fā)病率很高的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但近幾年該病有明顯上升趨勢，起源于淋巴結(jié)和淋巴組織的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤，也可發(fā)生在淋巴結(jié)外的淋巴組織和器官的淋巴造血系統(tǒng)[1]。WHO分類有多種，按淋巴組織腫瘤分型將NHL分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型和NK細(xì)胞型，而主要類型以B細(xì)胞型為主[2]。NHL發(fā)病原因至今仍然不明確，一般有免疫功能異常、病毒因素、細(xì)菌感染、遺傳學(xué)、物理及化學(xué)等方面。乙型病毒肝炎（HBV）是一種DNA病毒，呈球形，分為外殼和核心兩部分，具有嗜肝細(xì)胞和嗜淋細(xì)胞組織的特性。中國HBV感染率較高，感染者超過1.2億人。有研究顯示：HBV感染可能是NHL疾病發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素[3-5]。病毒感染可以導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂以及淋巴細(xì)胞增生，從而導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生[6]，而目前幽門螺桿菌（Hp）、EB病毒、人類皰疹病毒6型和8型、丙型肝炎病毒及嗜人T淋巴細(xì)胞Ⅰ型病毒均被證實(shí)為NHL潛在的病因[7-9]。但有關(guān)HBV感染與NHL發(fā)生的報(bào)道較少。本文對NHL患者的臨床資料及分型分期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，旨在探討NHL與HBV感染的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)本人知情同意，本研究選取2010年1月～2017年10月于我院接受治療的NHL患者100例作為觀察組，所有患者診斷均為淋巴結(jié)組織活檢病理診斷，病理類型的判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2008年WHO制定的分類標(biāo)準(zhǔn)[10]。其中男68例，女32例，年齡22～90歲，平均（38.3±19.2）歲，采用1∶2比例進(jìn)行病例研究，對照組200例，為同期我院體檢健康者，年齡均大于21歲，根據(jù)患者門診號進(jìn)行隨機(jī)抽取，其中男145例，女55例，年齡22～88歲，平均（41.3±18.9）歲。兩組患者的性別、年齡等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 標(biāo)本收集

觀察組與健康對照組血液標(biāo)本采集均為空腹，且在患者知情同意下進(jìn)行，采靜脈血4 mL，觀察組血液標(biāo)本收集是在化療前，然后將其混勻、離心（3000×g，10 min），分離血清，-80℃冰箱中保存。

1.3血液標(biāo)本檢測

對照組與觀察組進(jìn)行人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗體檢測。兩組均采用血清學(xué)酶聯(lián)免疫法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測肝炎系列，檢測項(xiàng)目包括：甲肝抗體（HAVAb）、乙型肝炎表面抗原（HbsAg）、乙型肝炎表面表面抗體（HBsAb）、乙型肝炎e抗體（HBeAb）、乙型肝炎e抗原（HbeAg）和乙型肝炎核心抗體（HBcAb）、丙肝抗體（HCVAb）、戊肝抗體（HEVAb）。操作方法嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。若化驗(yàn)結(jié)果提示HbsAg（-）和HbeAg（-），而HBeAb（+）或HBcAb（+），也可判斷為乙型肝炎病毒感染陽性。

1.4 NHL的分類和分期

B細(xì)胞來源78例（簡稱B類）、T細(xì)胞來源21例（簡稱T類），NK細(xì)胞來源1例（簡稱NK類）。NHL的分期標(biāo)準(zhǔn)參照Ann Arbor分期[11]：21例NHL患者為I期，侵犯單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域（Ⅰ）或1個(gè)淋巴組織或單個(gè)結(jié)外部位（ⅠE）； 37例為Ⅱ期，侵犯2個(gè)或2個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè)（Ⅱ），可伴同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯（ⅡE）； 34例為Ⅲ期，病變侵犯膈肌兩側(cè)淋巴結(jié)區(qū)域（Ⅲ），可伴有結(jié)外器官侵犯（ⅢE）或脾侵犯（ⅢS）或兩者均侵犯（ⅢES）；Ⅳ期為8例，病變侵犯淋巴結(jié)以外的部位，一個(gè)或多個(gè)結(jié)外器官或組織受廣泛侵犯，伴或不伴淋巴結(jié)腫大。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用多元Logistic回歸分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以[n（%）]表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間血化驗(yàn)結(jié)果

觀察組HbsAg陽性率為27%，HBV感染率為39%；而對照組的HbsAg陽性率為15%，HBV感染率為21%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；NHL患者HAVAb陽性率2%、HCVAb 陽性率1%、HEVAb的陽性率2%，對照組2%、2%、0.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者中均無HIV感染。見表1。

2.2 100例NHL患者臨床資料與HBV感染的相關(guān)性

NHL患者中，B細(xì)胞型的HBV感染率明顯高于T細(xì)胞及NK細(xì)胞型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明B細(xì)胞淋巴瘤更易發(fā)生HBV感染，呈正相關(guān)；而臨床分期中，Ⅲ～Ⅳ期HBV感染率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明Ⅲ～Ⅳ期患者更易發(fā)生HBV感染。在性別以及年齡方面，NHL與HBV感染率都無明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

NHL是一種全身惡性腫瘤，有明顯的異質(zhì)性，多表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)增大，可有發(fā)熱、盜汗、消瘦以及皮膚瘙癢等癥狀，若有腫大淋巴節(jié)壓迫癥狀，使患者呼吸費(fèi)力、疼痛等。NHL的診斷必須依靠病理診斷，在男性腫瘤中居第8位、女性腫瘤第9位，病程發(fā)展迅速，其高發(fā)病率已經(jīng)得到大家的重視[12]，臨床上根據(jù)NHL分期分型以及IPI評分等情況個(gè)體化治療，治療越來越復(fù)雜，如不早期準(zhǔn)確治療，中位生存期較低，有轉(zhuǎn)化為白血病危險(xiǎn)，預(yù)后極差。但是，NHL的病因迄今仍尚不明確，目前有免疫功能異常、病毒因素、細(xì)菌感染、物理化學(xué)以及遺傳學(xué)等致病學(xué)說，而病毒感染與NHL的發(fā)生發(fā)展有著重要的關(guān)系。有研究[13-14]表明，腫瘤是多種因素在不同階段共同作用的結(jié)果。病毒感染可以導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生[15]。國外研究表明，HCV與B淋巴細(xì)胞的克隆性增殖息息相關(guān)，并探討了NHL患者與HCV感染率之間的關(guān)系[16-17]是呈正相關(guān)。在本研究中，對NHL100例患者與200例體檢患者進(jìn)行HBV感染率比較，觀察組患者的HBV感染率為39%（39/100），HbsAg陽性率為27%（27/100），均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明HBV感染可能增加NHL的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本文在臨床確診的100例NHL患者中，對于3種病理類型不同的淋巴瘤與HBV感染進(jìn)行分析探討，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞型的HBV感染率明顯高于T細(xì)胞及NK細(xì)胞型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明B細(xì)胞型淋巴瘤更易發(fā)生HBV感染，有正相關(guān)性，其機(jī)制可能是由于HBV感染和復(fù)制，活化NF-κB和P53信號通路，從而導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生和發(fā)展。而臨床分期中，NHL患者中Ⅲ～Ⅳ期HBV感染率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明Ⅲ～Ⅳ期患者更易發(fā)生HBV感染；在年齡及性別方面，NHL與HBV感染率均無明顯相關(guān)性。具體機(jī)制可能是HBV病毒進(jìn)入血液循環(huán)后，會激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，長期的病毒復(fù)制會使機(jī)體免疫力下降，導(dǎo)致不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并清除腫瘤細(xì)胞，容易發(fā)生腫瘤[18-19]。HBV抗原與致敏淋巴細(xì)胞發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，造成機(jī)體免疫功能紊亂及淋巴細(xì)胞增生，最終導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生[20]。免疫系統(tǒng)可以清除HBV和破壞曾被HBV感染的宿主淋巴細(xì)胞，可能會產(chǎn)生淋巴細(xì)胞惡性增殖，導(dǎo)致NHL的發(fā)生[21]。

近年來，HBV感染與非霍奇金淋巴瘤的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注。HBV是傳染性疾病，是世界范圍的衛(wèi)生問題，我國是HBV高發(fā)流行區(qū)域，HBV感染率60%～70%，乙肝表面抗原攜帶率約7.18%。HBV是最小的病毒之一，也是最難治愈的病毒之一。有研究顯示HBsAg陽性患者外周血中有HBV特殊的核酸序列，HBV能感染單核細(xì)胞，可能在造血系統(tǒng)和淋巴腫瘤的發(fā)展過程中有一定作用，這是慢性HBV感染可能導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)疾病的原因之一[22]。我們密切關(guān)注NHL與HBV的相關(guān)性，是由于HBV感染可對患者的治療產(chǎn)生不利影響[23]。NHL患者治療大部分為化療為主，化療藥物多數(shù)有細(xì)胞毒性，化療過程中應(yīng)用激素治療，會加重肝臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致病毒復(fù)制，引起HBV感染再激活，從而影響患者的治療及預(yù)后，可能因此延遲或中斷化療，降低患者總生存率。

本研究探討NHL與HBV感染的相關(guān)性，NHL患者HBV感染率高于一般人群，其中Ⅲ～Ⅳ期及B細(xì)胞型淋巴瘤與HBV感染具有相關(guān)性。HBV感染可能對NHL的發(fā)病有一定作用，臨床上應(yīng)給予一定重視。因此，臨床上NHL患者早期因篩查HBV的檢查指標(biāo)，治療前后均警惕HBV感染可能，并及時(shí)給予干預(yù)和治療。然而，在性別、年齡及其他亞型方面，NHL與HBV感染無相關(guān)性?？紤]本文病例數(shù)有限，缺乏對大樣本的研究分析，可能引起結(jié)果誤差，我們尚需加大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。目前HBV與NHL的關(guān)系研究尚比較少，還需我們繼續(xù)努力，闡明其發(fā)病機(jī)制，為NHL患者的治療提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2017-12-18）