馬妍 魯明 劉小璇 樊東升 劉曉魯

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxia，SCA)是一組高度遺傳異質(zhì)性疾病，包括多種亞型[1]，我國以SCA3最常見，也稱為馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease，MJD)[2]。SCA3的核心表現(xiàn)包括為突眼、小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌強(qiáng)直、錐體束征、肌萎縮等，而以帕金森綜合征為主要表現(xiàn)的SCA3病例較為少見。本文報道一例少見的以帕金森綜合征為主要表現(xiàn)的SCA3病例。

1病例報道患者男性，39歲，主因“步態(tài)不穩(wěn)伴肢體僵硬5年”于2016-01入北醫(yī)三院神經(jīng)內(nèi)科就診?；颊哂谌朐?年前無明顯誘因出現(xiàn)行走及上下樓動作緩慢、僵硬，并逐漸加重，無明顯波動性。入院1年前開始出現(xiàn)雙手震顫，持物時明顯，伴上肢活動遲緩，以右上肢為著，并自覺四肢肉跳，部位不固定，雙足底疼痛。患者近1年來覺上下樓費力，行走緩慢、不穩(wěn)，有前后傾倒傾向。發(fā)病以來未訴肢體麻木，無踩棉感，無頭暈、復(fù)視，無言語不清或吞咽困難，嗅覺正常，大小便正常。其父50余歲開始出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，步幅較大，無震顫、小碎步等表現(xiàn)，未診治，67歲去世。內(nèi)科檢查：發(fā)育正常，肝脾無腫大；臥位血壓122/64 mmHg，立位血壓 121/75 mmHg。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清語利，未見眼球突出，未見角膜K-F環(huán)，雙眼各向活動充分，左右視可見水平眼震，無眼肌麻痹及面肌萎縮，伸舌居中，未見舌肌萎縮或束顫；雙上肢肌張力齒輪樣增高，雙下肢肌張力鉛管樣增高，四肢肌力V級；雙側(cè)指鼻、跟膝脛試驗穩(wěn)準(zhǔn)，反擊征陰性；行走步態(tài)僵硬，協(xié)同動作少，步基稍寬，一字步(+)，Romberg征睜閉眼均不穩(wěn)；未見明顯震顫及不自主運動，雙側(cè)輪替動作略笨拙，姿勢反射異常；深淺感覺正常；除雙側(cè)跟腱反射未引出外，余肢體腱反射(++)，雙側(cè)掌頜反射(+)，右側(cè)Chaddock征(+)，左側(cè)Chaddock征(±)；簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評分30分；蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分29分。實驗室檢查：微量元素(銅、鋅、鈣、鎂、鐵、鉛)含量在正常參考范圍；甲狀腺功能、性激素、抗腦組織抗體、血清維生素B12、葉酸水平、抗核抗體(ANA)、抗可溶性抗原抗體(ENA)、抗中性粒細(xì)胞包漿抗體(ANCA)、抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)檢測均在正常范圍；血細(xì)胞鏡檢“未見棘紅細(xì)胞”；免疫蛋白固定電泳“未見異常寡克隆區(qū)帶”；血清銅藍(lán)蛋白：45 mg/dL(正常參考值范圍25～63 mg/dL)；顱腦MRI未見明顯異常(圖1)；腹部B超“未見肝脾腫大”；神經(jīng)電生理檢查：神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，左正中神經(jīng)F波出現(xiàn)率下降，雙脛神經(jīng)H反射未測出，雙下肢感覺誘發(fā)電位(SEP)中樞性損害，雙側(cè)上下肢運動誘發(fā)電(MEP)中樞性損害；左旋多巴負(fù)荷試驗陰性；ATXN3基因檢測“CAG重復(fù)序列雜合突變，數(shù)目分別為7和61”(圖2)?；颊逤AG動態(tài)突變次數(shù)位于正常低限，臨床易表現(xiàn)為錐體外系受累，考慮其父親有小腦體征，且本患者對左旋多巴治療無效，臨床符合SCA3(4型)診斷。

圖 1 患者頭MRI表現(xiàn)：患者顱腦MRI T2加權(quán)像矢狀位未見大腦、小腦及腦干部位萎縮(A)；患者顱腦MRI T2加權(quán)像橫斷位未見基底節(jié)區(qū)萎縮及異常信號(B)

2討論SCA3是ATXN3基因CAG重復(fù)序列數(shù)目異常擴(kuò)增所致，在中國人群中正常重復(fù)數(shù)為13～41次，異常者多大于60次[3]。SCA3的核心表現(xiàn)包括突眼、小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌強(qiáng)直、錐體束征、肌萎縮等。根據(jù)臨床表現(xiàn)目前已報道5種亞型[4]，其中4型發(fā)病晚，伴有帕金森綜合征和周圍神經(jīng)病變。本患者臨床以錐體外系受損為主，表現(xiàn)為帕金森綜合征，雖有水平眼震、步基略寬等小腦體征及病理征，但指鼻、跟膝脛試驗穩(wěn)準(zhǔn)，肢體反射不活躍，小腦體征、錐體束征相對較輕，且無SCA3常見的突眼、面舌肌萎縮等表現(xiàn)，臨床表型較為少見。此外，患者有可疑家族史(其父有明確的小腦體征)，這也提示SCA3診斷可能性大。

遺傳學(xué)證實的SCA3患者合并錐體外系癥狀較少且多為個案報道[5]，此癥狀在非洲裔患者中較多見[6]。錐體外系受累可有多種表現(xiàn)，包括肌張力障礙、靜止性震顫、運動遲緩等。該類患者CAG重復(fù)次數(shù)通常屬于異常范圍的低限，對左旋多巴的反應(yīng)不一。Maciel等[7]認(rèn)為ATXN3基因突變患者出現(xiàn)帕金森綜合征樣表現(xiàn)可能與中低等長度的異常蛋白易于在錐體外系沉積有關(guān)。在發(fā)病早期，伴有錐體外系受累的SCA3很難與帕金森病鑒別，有陽性家族史且家系中有小腦體征的患者有助于診斷。此外，SCA3基因異常在家族性帕金森病患者中也可檢測到，Park等[8]認(rèn)為ATXN3基因突變是家族性帕金森病的原因之一。Wang等[9]對明確診斷的中國散發(fā)性及家族性帕金森病患者進(jìn)行SCA3重復(fù)突變篩查顯示，CAG重復(fù)序列數(shù)目異?？梢娪诎l(fā)病晚的中國人群(見于家族性帕金森病的3%及散發(fā)性帕金森病的0.8%)，重復(fù)數(shù)為58～73，提示對有家族史的帕金森病患者可篩查該基因。

圖 2 患者ATXN3基因檢測結(jié)果(毛細(xì)管電泳法)：ATXN3基因雜合突變，正常數(shù)目為7(黑色箭頭所示)，異常數(shù)目為61(紅色箭頭所示)

總之，以帕金森綜合征為主要表現(xiàn)的SCA3病例較為少見，臨床應(yīng)予關(guān)注，對于具有家族史的帕金森綜合征患者，需仔細(xì)查體，注意是否存在小腦體征和錐體束征，必要時進(jìn)行ATXN3基因檢測。

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