馬 樂，范 猛，薛 峰，姜文學

(1.天津醫(yī)科大學一中心臨床學院骨科，天津 300070；2.天津市第一中心醫(yī)院骨科，天津 300192；3.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院血液學研究所 血液病醫(yī)院骨科，天津 300020)

血友病是一種以凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的遺傳性疾病， 93%的血友病患者均出現(xiàn)過關(guān)節(jié)出血，而關(guān)節(jié)少量出血即可導致關(guān)節(jié)功能異常，引發(fā)關(guān)節(jié)炎癥。長期反復出血可導致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害，造成關(guān)節(jié)功能不可逆損害，血友病關(guān)節(jié)炎發(fā)病率可達72.3%[1-3]。 據(jù)統(tǒng)計，我國血友病患者治療現(xiàn)狀不如歐美發(fā)達國家，超過30%的出血均未得到及時診治[4]。國內(nèi)外多項報道顯示國內(nèi)血友病患者關(guān)節(jié)功能狀況均差于西方發(fā)達國家。中間型血友病患者(FVⅢ:C/FⅨ:C 1%～5%)的凝血因子處于較高水平，研究[1]顯示：中間型血友病患者關(guān)節(jié)出血次數(shù)少于重型血友病患者，關(guān)節(jié)功能明顯好于重型血友病患者。但我國中間型血友病患者關(guān)節(jié)功能狀況及出血后治療狀況尚無臨床報道。本文作者報道93例中間型血友病患者的關(guān)節(jié)功能狀況，并結(jié)合文獻復習對其臨床特點進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年3月—2017年10月于天津市第一中心醫(yī)院和中國醫(yī)學科學院血液學研究所血液病醫(yī)院就診的血友病患者189例。納入標準：始終采取按需性凝血因子替代治療(按需治療)，血友病類型為中間型(n=93)或重型(n=96)，未接受過外科手術(shù)或干預治療；排除標準：現(xiàn)在正在接受預防性凝血因子替代治療(預防治療)或曾接受過預防治療，血友病類型為輕型，接受過關(guān)節(jié)置換術(shù)、關(guān)節(jié)松解等外科治療。其中，93例中間型患者均無血友病性假瘤、測試前未處于出血后急性期，如處于出血后急性期2周或出血癥狀明顯減輕后再進行關(guān)節(jié)功能評估。本研究包含血友病A和血友病B患者分別為184例和5例，血友病A與血友病B患者的出血及關(guān)節(jié)發(fā)病情況未見明顯差異，故不單獨討論。根據(jù)患者年齡分為7個亞組(左開右閉區(qū)間)，<10歲、10～20歲、20～30歲、30～40歲、40～50歲、50～60歲和>60歲。見表1。

表1 中間型和重型血友病患者分組信息

1.2 關(guān)節(jié)檢查方法和評定標準 與納入研究的血友病患者交代研究目的。經(jīng)患者同意后納入研究。記錄患者年齡、性別、血友病分型和嚴重程度。再由2名經(jīng)培訓的骨科醫(yī)生分別對患者進行關(guān)節(jié)檢查，關(guān)節(jié)檢查執(zhí)行世界血友病聯(lián)合會(World Hemophilia Fedral，WHF)制訂的血友病關(guān)節(jié)健康評分(Hemophilia Joint Health Score,HJHS)2.1[5]，包括肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)，具體項目：腫脹得分(0、1、2)、腫脹持續(xù)時間(0、1)、肌肉萎縮(0、1、2)、關(guān)節(jié)疼痛(0、1、2)、活動時吱嘎聲(0、1、2)、曲度降低(0、1、2)、伸展降低(0、1、2)、關(guān)節(jié)力量(0、1、2、3、4)和總體步態(tài)(0、1、2、3、4)。查體結(jié)束后將2名醫(yī)生的檢查結(jié)果進行匯總?cè)∑骄鶖?shù)并記錄。HJHS得分>2分的關(guān)節(jié)為血友病性關(guān)節(jié)炎累及關(guān)節(jié)，計算患者總體和各個關(guān)節(jié)血友病性關(guān)節(jié)炎的累及率 。

選擇同一時間段于天津市第一中心醫(yī)院和中國醫(yī)學科學院血液學研究所血液病醫(yī)院就診的101例重型血友病患者(FVⅢ:C/FⅨ:C <1%)，采用相同納入和排除標準，共有96例患者納入本研究，對納入研究的重型血友病患者采用上述相同的方法進行關(guān)節(jié)功能狀況評估并記錄。

2 結(jié) 果

2.1 中間型和重型血友病患者關(guān)節(jié)炎累及率 中間型和重型血友病患者血友病性關(guān)節(jié)炎累及率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.683，P=0.194)；中間型和重型血友病患者膝關(guān)節(jié)血友病性關(guān)節(jié)炎累及率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.728，P=0.393)；中間型和重型血友病患者踝關(guān)節(jié)血友病性關(guān)節(jié)炎累及率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.683，P=0.573)；中間型和重型血友病患者肘關(guān)節(jié)血友病性關(guān)節(jié)炎累及率比較差異無統(tǒng)計學差異(χ2= 3.722，P=0.017)。見表2。

表2 中間型和重型血友病患者肘、膝及踝關(guān)節(jié)血友病性關(guān)節(jié)炎累及率

Tab.2 Involvement rates of hemophilic arthritis of elbow,knee and ankle joints of patients with moderate and severe hemophilia [n(η/%)]

2.2 不同年齡中間型和重型血友病患者的HJHS 重型血友病患者共96例，平均年齡為(28.23±18.92)歲，中間型血友病患者共93例，平均年齡為(25.58±16.79)歲，組間年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.309)。2組患者平均HJHS分別為(26.83±16.98)分和(23.37±16.56)分，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.996，P=0.157)。

<10歲組重型血友病患者平均HJHS為(24.25±15.86)分，中間型血友病患者平均HJHS為22.50(45.50)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.152，P=0.897)。

10～20歲組重型血友病患者平均HJHS為12.00(30.50)分，中間型血友病患者平均HTHS為(29.21±16.24)分，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-1.895，P=0.058)。

20～30歲組重型血友病患者平均HJHS為(28.78±18.26)分，中間型血友病患者平均HJHS為13.00(14.00)分，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.127，P=0.033)。

30～40歲組重型血友病患者平均HJHS為(27.46±18.01)分，中間型血友病患者平均HJHS為(37.50±23.17)分，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(t=1.113，P=0.279)。

40～50歲組，重型血友病患者平均HJHS為(27.79±15.00)分，中間型血友病患者平均HJHS為(24.21±15.13)分，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.627，P=0.536)。

50～60歲組重型血友病患者平均HJHS為(12.83±8.20)分，中間型血友病患者平均HJHS為10.50(28.00)分，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.039，P=0.969)。

>60歲組重型血友病患者平均HJHS為(17.50±17.16)分，中間型血友病患者平均HJHS為(55.00±4.24)分，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(t=4.127，P=0.018)。

2.3 中間型和重型血友病患者各關(guān)節(jié)的HJHS 中間型和重型血友病患者中多個年齡段亞組肘關(guān)節(jié)HJHS比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；10～20歲和20～30歲組患者膝關(guān)節(jié)HJHS比較差異有統(tǒng)計學意義(P10～20=0.007，P20～30=0.017)，但其他年齡段亞組患者膝關(guān)節(jié)HJHS比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；中間型和重型血友病患者各個年齡亞組踝關(guān)節(jié)HJHS比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 中間型和重型血友病患者肘、膝及踝關(guān)節(jié)的HJHS

3 討 論

血友病是一組以凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的遺傳性疾病，93%的患者均出現(xiàn)過關(guān)節(jié)出血[1]，其中大部分發(fā)生在膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)[5-7]。多個動物實驗和細胞學檢查[8]證實關(guān)節(jié)內(nèi)少量出血會引發(fā)機體炎癥反應。Ahlberg[9]發(fā)現(xiàn)：關(guān)節(jié)內(nèi)少量出血即可引發(fā)RANK-RANKL-OPG等信號通路的激活及表達。Melchiorre等[10]在增生的滑膜中發(fā)現(xiàn)了RANK/RANKL等破骨作用的分子過表達而骨保護素抑制因子(osteoclastogenesis inhibitory factor，OPG)表達降低的現(xiàn)象，且這種現(xiàn)象隨著出血次數(shù)的增加而更為明顯。Gringeri等[11]綜合分析了實驗及臨床文獻，得出了相同的結(jié)論。

本研究結(jié)果顯示：中間型患者血友病性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)累及率為77.41%，中間型和重型血友病患者血友病性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)累及率比較差異無統(tǒng)計學意義。Zhang等[13]報道臺灣地區(qū)中間型血友病患者中成年人關(guān)節(jié)累及率為42.9%，未成年人關(guān)節(jié)累及率為31.1%，均低于本研究的結(jié)果，且中間型血友病患者關(guān)節(jié)累及率明顯低于重型血友病患者。大陸地區(qū)與臺灣地區(qū)患者關(guān)節(jié)累及狀況差別較大，主要與凝血因子治療水平有關(guān)。臺灣地區(qū)采用足量按需治療。曲艷吉等[4]研究顯示：30%的出血患者未得到及時診治；何雯雯等[12]指出：我國有88%的患兒選擇消減劑量替代治療，9%的患兒不治療。本研究結(jié)果也證實：較差的治療現(xiàn)狀影響了中間型血友病患者的關(guān)節(jié)功能狀況。因此，充分足量的按需治療可以降低中間型血友病患者在出血后關(guān)節(jié)受到血友病性關(guān)節(jié)炎累及的風險。

血友病性關(guān)節(jié)炎累及關(guān)節(jié)后，常存在含鐵血黃素大量沉積于滑膜，致滑膜異常增生，并提高關(guān)節(jié)出血風險和增加關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，最終導致關(guān)節(jié)功能下降，進入“出血-滑膜炎-關(guān)節(jié)破壞”的惡性循環(huán)[8]。因此，多個研究均報道一旦關(guān)節(jié)炎累及關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)功能狀況會隨著疾病病程的延長逐漸變差。Manco-Johnson等[5]收集了美國134個血友病治療中心6 196例血友病患者的臨床數(shù)據(jù)，不論是按需治療還是預防治療，患者關(guān)節(jié)活動度均逐漸降低。Wang等[14]也得出相同結(jié)論，其從影像學角度分析得到的211例血友病患者的出血次數(shù)及影像學得分在隨訪過程中均有所增加。中國臺灣的Chang等[15]對134例血友病患者的多個關(guān)節(jié)進行了評估，發(fā)現(xiàn)不但關(guān)節(jié)炎發(fā)病率隨年齡增加而增加，關(guān)節(jié)炎的嚴重程度也在不斷增加。因此，出血后及時治療對于血友病患者關(guān)節(jié)功能狀況十分關(guān)鍵。

從關(guān)節(jié)水平分析，Kuiijlaars等[16]對262例平均年齡為25.1歲且HJHS在1分以內(nèi)的血友病患者進行了平均8年的隨訪，99.5%的患者患有不同水平滑膜炎癥，91.9% 的患者總HJHS升高；關(guān)節(jié)水平分析，30.6%的踝關(guān)節(jié)HJHS升高，高于肘關(guān)節(jié)(18.5%)及膝關(guān)節(jié)(3.2%)。Chang等[15]研究顯示：各個關(guān)節(jié)炎癥也逐漸加重未見明顯好轉(zhuǎn)。本研究也得出同樣的結(jié)論：各關(guān)節(jié)HJHS均隨著年齡組別的升高而升高，且較Chang等[15]的研究結(jié)論發(fā)展較早且較快。

本研究將中間型血友病患者關(guān)節(jié)功能狀況與重型比較，二種類型未見明顯差異。這與業(yè)界一般公知相悖。中間型血友病患者多出現(xiàn)亞臨床出血，而有研究者[17]提出亞臨床出血也是造成關(guān)節(jié)退變的原因。我國血友病患者多采用按需治療，本研究中中間型和重型血友病患者也均是于關(guān)節(jié)出現(xiàn)急性出血之后采取凝血因子替代治療。中間型血友病患者出現(xiàn)亞臨床出血時，由于經(jīng)濟條件較差和對疾病認識不足，很少對亞臨床出血給予凝血因子輸注治療，關(guān)節(jié)制動及冰敷等保守治療措施也很少采用。研究[18]顯示：血友病的治療不應該是以凝血因子活性作為根據(jù)，很多中間型和輕型血友病患者出血次數(shù)也很多，關(guān)節(jié)炎發(fā)展程度較同年齡層重型患者更為嚴重。

中間型和重型血友病患者關(guān)節(jié)HJHS在20～30歲組及>60歲組存在差異，前者主要與重型血友病關(guān)節(jié)炎進展較快有關(guān)；>60歲組患者樣本量較少，誤差較大，有待進一步分析。從關(guān)節(jié)水平分析，10～20歲組及20～30歲組中間型與重型血友病患者膝關(guān)節(jié)HJHS比較差異有統(tǒng)計學意義。各亞組中間型和重型血友病患者肘關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)功能狀況均未見明顯差異。從關(guān)節(jié)水平分析關(guān)節(jié)功能可以較總體分析且更敏感地發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)功能的改變[19]。膝關(guān)節(jié)是下肢負重的大關(guān)節(jié)，是關(guān)節(jié)出血最高發(fā)的關(guān)節(jié)[1]，本研究10～20歲和20～30歲組中，2個類型血友病患者關(guān)節(jié)功能狀況均有發(fā)展，但是重型患者發(fā)展較快，可見較多被累及的重型血友病患者膝關(guān)節(jié)炎發(fā)展較快，但是中間型患者由于治療不當?shù)仍?，關(guān)節(jié)功能無法維持在較好的水平。

對于血友病患者關(guān)節(jié)出血，多建議采用凝血因子替代治療基礎(chǔ)上使用“RICE”原則給予治療，即休息(rest)、冰敷(ice)、加壓包扎(compression)和患肢抬高(elevation)。結(jié)合中間型血友病患者關(guān)節(jié)出血及關(guān)節(jié)炎發(fā)病特點，血友病患者可采取預防治療及按需治療相結(jié)合的辦法，即在劇烈活動前預防性輸注凝血因子，遇到自發(fā)性出血時再采用按需治療。該方法可有效減少關(guān)節(jié)出血次數(shù)，達到保護關(guān)節(jié)功能、改善生活質(zhì)量的目的。

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