李霞清 王 黎 秦桂芳

（湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000）

急性缺血性腦卒中（急性腦梗死）是指腦血流因異常物體（如固體、液體、氣體、血栓）阻斷造成血流突然中斷而導致其相應支配區(qū)域的腦組織軟化、壞死［1］。其病理基礎為動脈粥樣硬化引起的血管壁炎性反應及腦組織因缺血壞死后的急性炎性級聯(lián)反應［2］。急性缺血性腦卒中除腦血管阻斷引起相應供血區(qū)域神經功能缺損外，也是的人類致殘、致死的重要內科急癥［3］。研究表明，局部腦血流（rCBF）、血液流變學和神經遞質如乙酰膽堿（ACH）、膽堿脂酶（AChE）及S100B蛋白等的變化均可影響急性缺血性腦卒中的病理進展及神經功能恢復。因此，尋找影響上述諸多環(huán)節(jié)、減輕急性缺血性腦卒中后炎癥反應、改善神經功能損傷及預后的藥物或者藥物配伍具有重大意義。養(yǎng)血清腦顆粒為傳統(tǒng)中醫(yī)名方“四物湯”改良研制的復方中藥制劑，具有活血通絡、滋陰養(yǎng)血、平肝潛陽之功效，在臨床治療急性缺血性腦卒中及卒中導致的血管性癡呆時服用，可顯著改善此類神經功能損傷造成的認知障礙［4］。動物研究表明，養(yǎng)血清腦顆粒對大鼠rCBF、血液流變學指標和與神經功能恢復有關的神經遞質如ACH、AChE及S100B蛋白等均具有明顯的影響，但對人類受試者、尤其是急性缺血性腦卒中患者的影響卻鮮有相關研究或報導［5］。本研究試圖結合上述觀察指標來分析養(yǎng)血清腦顆粒對急性缺血性腦卒中的治療作用機制，為臨床合理用藥及聯(lián)合用藥提供幫助?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：符合急性缺血性腦卒中西醫(yī)診斷標準［7］；簽署知情同意書，接受本院卒中單元系統(tǒng)治療方案。排除標準：1）非血管性病因者；2）腦CT/MRI出血性卒中者；3）發(fā)病24 h內即出現腦疝者；4）出血性腦梗死或混合性中風者。中醫(yī)證型標準按文獻執(zhí)行［8］：將急性缺血性腦卒中分為火熱證、風證、痰證、氣虛證、陰虛陽亢證、血瘀證6個證型。

1.2 臨床資料 選取十堰市人民醫(yī)院卒中單元2016年11月至2017年12月收治住院的急性缺血性腦卒中患者134例，按入院先后順序隨機盲法原則分為對照組與觀察組各67例。所有患者均符合中華醫(yī)學會神經病學分會中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組制定的標準暨《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［6］?；颊甙Y狀、體征持續(xù)超過6 h，頭顱CT證實為急性缺血性腦卒中。對照組男性35例，女性32例，年齡 48～97歲，平均年齡（69.72±10.81）歲。觀察組男性34例，女性 33 例，年齡 47～96 歲，平均（68.04±9.26）歲。 兩組在性別、年齡、平均年齡及卒中量表（NIHSS）分值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）對照組：在卒中單元接受系統(tǒng)治療，對所納入之病例進行病因分型，將急性缺血性腦卒中分為小動脈閉塞型、心源性栓塞型、大動脈粥樣硬化型、其他明確病因型和不明原因型5型，并根據診斷確定是否適合溶栓及相應的治療原則。（1）一般處理：吸氧并將氧飽和度維持在94%以上，心臟監(jiān)測并及時處理心臟病變，預防及控制感染，感染者應給予抗生素治療，體溫高于38℃者給予退熱措施?？刂蒲獕海☉e極查明高血壓和卒中后低血壓原因并給予相應處理）。糾正高、低血糖。重視卒中后液體及營養(yǎng)狀況評估，必要時給予補液和營養(yǎng)支持。（2）特異性治療：為改善患者腦血循環(huán)，根據治療時間窗（發(fā)病后3 h內、3～4.5 h及6 h內）應用100～150萬IU尿激酶（上海第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021959）靜脈溶栓治療。靜滴依達拉奉注射液（吉林省博大制藥有限責任公司，批號：20170412317）；抗血小板、抗凝可加服用巴米爾（阿斯利康制藥有限公司）50 mg/次，每日1次。治療4周。2）觀察組：在對照組的治療基礎上加服養(yǎng)血清腦顆粒（天津天士力制藥股份有限公司，批號：Z1096002891），每次1袋，每日3次。1周為1個療程，治療4個療程。

1.4 療效標準 療效按《神經療效評定標準》評定［9］，痊愈：功能缺損評分減少≥90%。顯效：功能缺損評分減少≥45%。有效：功能缺損評分減少≥18%。無效：功能缺損評分減少18%左右。

1.5 觀察指標 測定治療前后血液流變學指標；用TCD腦血流儀觀測治療前、治療1、2、3、4周rCBF；采用免疫吸附法檢測腦積液中ACH及全血S100B含量；比色法檢測靜脈血清AChE含量；采用神經功能缺損量表（ESS）評分并計算有效率［有效率=（痊愈+顯效）/總例數］。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS15.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間構成比（率的比較）采用 χ2檢驗，組間均數兩兩比較采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療不同時點ESS評分比較 見表2。觀察組ESS在治療2周、3周和4周時與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組患者神經功能恢復優(yōu)于治療組（P＜0.05）。

表2 兩組治療不同時點ESS評分比較（分，±s）

表2 兩組治療不同時點ESS評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同時期比較，△P＜0.05。下同。

組 別 n 治療后2周 治療后3周 治療后4周觀察組 67 47.64±3.97*△ 67.39±8.02*△ 76.25±7.14*△對照組 67 44.39±5.94* 60.28±7.34* 69.73±6.28*治療前 治療后1周31.08±5.07△ 32.59±4.82 31.24±4.53 33.12±5.07

2.3 兩組治療過程中rCBF變化情況 見表3。兩組rCBF均隨治療時間延長逐漸升高，觀察組在治療2周、3周和4周時與治療組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.4 兩組血液流變學指標比較 見表4。兩組血液流變學指標比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組指標中纖維蛋白原、血小板集聚率、全血高切黏度、全血低切黏度及紅細胞壓積均明顯低于治療組（P＜0.05）。

表3 兩組治療不同時點 rCBF 比較［mL/100（g·min），±s］

表3 兩組治療不同時點 rCBF 比較［mL/100（g·min），±s］

組 別 n 治療后2周 治療后3周 治療后4周觀察組 67 74.28±6.03△ 80.24±7.25△ 94.07±8.96△對照組 67 59.08±7.24 68.75±6.49 86.58±7.11治療后1周41.70±4.72 40.97±5.99

表4 兩組血液流變學指標比較（±s）

表4 兩組血液流變學指標比較（±s）

組 別 n 全血高切黏度（mPa·s）纖維蛋白原（g/L）全血低切黏度（mPa·s）紅細胞壓積（%）觀察組 67 6.57±0.41△ 36.81±5.07△ 7.12±0.94△對照組 67 7.12±0.43 40.01±4.02 8.54±1.02血小板集聚率（%）2.40±0.19△ 0.54±0.07△2.98±0.24 0.62±0.10

2.5 兩組腦積液中ACh、血清AChE及全血S100B含量比較 見表5。與對照組比較，觀察組腦積液中ACh增高、血清AChE和全血S100B含量均降低，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 兩組腦積液中ACh、血清AChE及全血S100B含量比較（±s）

表5 兩組腦積液中ACh、血清AChE及全血S100B含量比較（±s）

組 別 AChE（U/mL） S100B（μg/mL）觀察組 197.12±22.54△ 42.19±3.94△對照組 130.74±17.90 48.07±5.02 n ACh（U/mL）67 0.137±0.002△67 0.089±0.001

3 討 論

急性缺血性腦卒中屬中醫(yī)學中風范疇，根據中醫(yī)學辨證原則，可分為氣虛血瘀、肝陽暴亢、陰虛風動、痰熱腑實、火熱證、風痰瘀阻6個證型，在中風發(fā)生的24 h內以痰熱、血瘀、風邪等實證為主，到疾病發(fā)展的后期則逐漸演變?yōu)闅馓?、陰虛兩虛之證［10-11］。

研究表明，膽堿能神經突觸中的神經遞質ACh在腦干、海馬-杏仁核及丘腦-基底節(jié)區(qū)分布廣泛，主要參與運動、學習和記憶。研究表明，在急性腦損傷后（卒中）腦組織及腦脊液中短時間會內迅速升高，但又隨即迅速降低［12］。AChE為水解ACh的水解酶，其活性反映腦卒中后神經系統(tǒng)炎癥反應強度及預后，AChE活性降低則預示腦卒中發(fā)生風險及卒中死亡率增加［13-14］。腦卒中本身對膽堿能通路系統(tǒng)就具有一定的損害作用，主要導致卒中血管性認知功能障礙，因此，膽堿能系統(tǒng)中神經遞質ACh和水解酶AChE對腦卒中后康復期學習、記憶、情感等活動過程等均產生影響［15］。S100B蛋白主要分布于中樞神經系統(tǒng)中的室管膜細胞、星形膠質細胞和樹突膠質細胞，大量臨床檢測發(fā)現，腦卒中患者全血S100B蛋白濃度明顯升高，這可導致腦組織對缺血缺氧的敏感性，增加神經元損傷及衰亡的風險，其濃度變化與病情嚴重程度呈正相關［16］。在本研究發(fā)現養(yǎng)血清腦顆?？山档蚐100B、AChE含量，提高腦脊液中ACh水平。這說明養(yǎng)血清腦顆?？山档虯ChE酶的活性，AChE酶的活性降低則ACh水解減少，海馬-杏仁核及丘腦-基底節(jié)ACh含量相對增加，這有利于卒中神經功能的恢復。另外，S100B降低后，腦組織對缺血缺氧的敏感性也會降低，即對急性缺血性腦卒中后缺血缺氧的耐受性增強，這在一定程度上也降低了神經元損傷及衰亡的風險。治療后觀察組患者ESS評分高于對照組，說明觀察組神經功能恢復優(yōu)于對照組，這也證實養(yǎng)血清腦顆粒對神經功能恢復有一定和促進作用。

臨床在治療急性缺血性腦卒中時，增加腦血供是改善和糾正中風的重要環(huán)節(jié)，觀察組rCBF恢復時間短于對照組，腦血供改善程度優(yōu)于對照組，這有利于卒中后腦組織能量及氧的供應。血液流變學指標在急性缺血性腦卒中也有一定的意義，急性缺血性腦卒中患者因內傷積損、邪毒內生致腦脈閉阻、神匿竅閉而導致中風。在對觀察組治療時，根據各病例辨證分型，觀察組患者各證型分布均以風、火熱、痰證等實證為主，而氣虛證較低，患者因血行失度及氣血逆亂而導致血脈壅阻，血液由此形成“高黏、高聚、高凝”之狀態(tài)，這符合中風“急病多實”及“火熱易消、血瘀漸成”之特點，這些實證均易發(fā)展為急性缺血性腦卒中。故在治療時當以平肝潛陽、活血通絡、祛風通絡，養(yǎng)血和營、清熱化痰、醒神開竅等為宜［17］。養(yǎng)血清腦顆粒組方由川芎、當歸、夏枯草、白芍、鉤藤、細辛、決明子、熟地黃、珍珠母、延胡索、雞血藤等組成，諸藥互補，具有“平肝潛陽、活血通絡、祛風通絡，養(yǎng)血和營、清熱化痰，醒神開竅”之功效［18］。大量基礎研究表明，該藥可顯著增加腦皮層微循環(huán)血供、改善腦組織缺血性引起的癡呆、抑郁及神經功能障礙［19］。對腦卒中引起的血管性癡呆也有顯著的治療作用［20-21］。觀察組血液流變學指標中纖維蛋白原、血小板集聚率、全血低切黏度、紅細胞壓積和全血高切黏度均低于對照組，提示養(yǎng)血清腦顆粒可減少血小板聚集并調節(jié)纖維蛋白酶原的平衡，從而降低血液黏稠度，改善卒中后腦組織供血。

從本研究觀察到的結果可見，基礎治療加服養(yǎng)血清腦顆粒，利用其活血通絡、滋陰養(yǎng)血、平肝潛陽之功效，對早期以實證和后期恢復的氣虛、陰虛兩虛之證均有治療作用，有助于改善急性缺血性腦卒中患者血液流變學指標、增加rCBF、調控與神經功能相關因子如ACH、AChE及S100B的合成與釋放、提高臨床療效，在一定程度上可促進患者神經功能的恢復。

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