穆為民 金保臣 李毅

【摘要】 目的：探討早期乳腺癌分子亞型與腋窩前哨淋巴結(jié)狀態(tài)的相關(guān)性。方法：根據(jù)2013年St. Gallen國(guó)際乳腺癌共識(shí)，將264例早期乳腺癌患者分為L(zhǎng)uminal A、Luminal B（HER2+）、Luminal B（HER2-）、HER-2 過(guò)表達(dá)、basal-like五個(gè)分子亞型，其中前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性59例，比較不同分子亞型間腋窩前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的差異。結(jié)果：Luminal B-型轉(zhuǎn)移率較高，Luminal A型和HER-2過(guò)表達(dá)型次之，不同分子亞型乳腺癌的腋窩前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）。結(jié)論：不同分子亞型乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)不同。分子分型是對(duì)傳統(tǒng)病理分類(lèi)的重要補(bǔ)充，可以更好地反應(yīng)乳腺癌的生物學(xué)行為。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌； 分子亞型； 前哨淋巴結(jié)； 臨床分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.7.003 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）07-0006-03

【Abstract】 Objective：To investigate the association between molecular subtypes of early breast cancer and sentinel lymph node status. Method：264 cases of early breast cancer were divided into Luminal A， Luminal B （HER2+），Luminal B （HER2-），HER2 overexpression， and basal-like five molecular subtypes according to the St Gallen International Breast Cancer Conforence（2013）.The rate of axillary sentinel lymph node metastases（SLNM） was compared among the five groups. Result：The rate of SLNM was the highest in patients with Luminal B-like （HER2-negative） breast cancer， and the rates of Luminal A-like and HER-2 overexpression followed. The rate of SLNM was significantly different among the five groups （P=0.046）.Conclusion：There characteristics of SLNM was different among molecular subtypes of breast cancer. Molecular type is an important complement to traditional pathological classification， which can better imply the biological behavior of breast cancer.

【Key words】 Breast cancer； Molecular subtype； Sentinel lymph node； Clinical analysis

First-authors address： Shunyi Maternal and Childrens Hospital of Beijing Childrens Hospital，Beijing 101300，China

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy， SLNB）是近年來(lái)乳腺外科治療領(lǐng)域中熱點(diǎn)，提供了以最小損傷來(lái)獲取乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)病理狀態(tài)的方法。乳腺癌的分子生物學(xué)特性與其組織病理學(xué)緊密相關(guān)，進(jìn)而決定了其侵襲能力的差異性。本研究將早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)狀態(tài)與乳腺癌患者分子亞型進(jìn)行對(duì)比分析，探討其相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年1月1日-2014年12月31日在筆者所在醫(yī)院乳腺中心行SLNB的264例女性乳腺癌患者（共271例患者行SLNB，其中7例未顯影，另外264例納入分析）。排除內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Sentinel Lymph Node Metastasis，SLNM）和乳腺肉瘤?；颊吣挲g（52.1±10.0）歲，體質(zhì)指數(shù)為（25.9±3.6）kg/m2，平均切除前哨淋巴結(jié)2.74枚。264例研究對(duì)象中，前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性59例，轉(zhuǎn)移率22.3%，均行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，前哨淋巴結(jié)陰性 205例，未行腋窩清掃。左側(cè)乳腺癌118例，右側(cè)143例，雙側(cè)3例。原位癌24例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌185例，浸潤(rùn)性小葉癌21例，其他類(lèi)型癌34例。1例術(shù)后病理有脈管癌栓。ER陽(yáng)性者209例，PR陽(yáng)性者188例，Her-2陽(yáng)性者62例，ER、PR、Her-2均陰性表達(dá)者22例。

1.2 前哨淋巴結(jié)活檢方法

采用99Tcm標(biāo)記的利妥昔單抗（瑞士羅氏公司）作為示蹤劑，術(shù)前注射于癌灶淺方皮下組織及癌灶周?chē)袤w內(nèi)，若原發(fā)灶已切除，注射于原發(fā)灶所在象限乳暈下或活檢殘腔周?chē)袤w內(nèi)。注射劑量依據(jù)手術(shù)時(shí)間而確定，當(dāng)天手術(shù)時(shí)，術(shù)晨注射18.5 MBq，隔日手術(shù)時(shí)，術(shù)前1 d下午注射37 MBq。手術(shù)在局麻下進(jìn)行，使用便攜式探測(cè)儀（NEO2000）檢測(cè)核素濃聚淋巴結(jié)，當(dāng)腋窩剩余組織低于最高前哨淋巴結(jié)計(jì)數(shù)1/10時(shí)結(jié)束活檢[1]。切除前哨淋巴結(jié)常規(guī)病理檢查、石蠟切片、HE染色，判斷前哨淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。

1.3 病理診斷及免疫組化方法

所有乳腺癌標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛液固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，進(jìn)行3～4 μm厚度切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVison兩步法，所用抗體ER、PR、Her-2、Ki-67均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司的即用型抗體，DAB顯色。ER、PR表達(dá)情況依據(jù)細(xì)胞核著色進(jìn)行判定，細(xì)胞核里出現(xiàn)棕黃色顆粒者視為著色陽(yáng)性細(xì)胞，著色陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>1%為（+）。對(duì)所有Her-2免疫組化結(jié)果為（++）的病例進(jìn)行Her-2 FISH檢測(cè)。Her-2基因擴(kuò)增檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京金菩嘉公司，結(jié)果判定參照美國(guó)病理學(xué)醫(yī)師學(xué)院（CAP）的乳腺癌Her-2檢測(cè)指南。Ki-67陽(yáng)性部分為細(xì)胞核，并按陽(yáng)性細(xì)胞的百分比 （%） 進(jìn)行計(jì)數(shù)。

1.4 乳腺癌分子分型方法

依據(jù) 2013 年 St. Gallen共識(shí)進(jìn)行分子亞型分組：Luminal A 型 （ER陽(yáng)性或PR陽(yáng)性、HER2陰性、Ki-67<14%）；Luminal B（HER2+）型（ER陽(yáng)性或PR陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性）；Luminal B（HER2-）型（ER陽(yáng)性或PR陽(yáng)性、HER2陰性、Ki-67≥14%）；HER2 過(guò)表達(dá)型 （ER和PR均陰性、HER2陽(yáng)性）；basal-like型（ER、PR、HER2均陰性）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)值變量以（x±s）表示，分類(lèi)變量以率（%）表示，組間數(shù)值變量的比較采用多個(gè)獨(dú)立樣本的非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，分類(lèi)變量的比較采用Pearson字2 檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

Luminal A 106例（40.2%），Luminal B（HER2-）74例（28.0%），Luminal B（HER2+） 29例（11.0%），HER-2過(guò)表達(dá)33例（12.5%），basal-like22例（8.3%）。不同分子分型患者年齡、BMI、腫瘤大小、是否絕經(jīng)、前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)和病理診斷比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

不同分子分型乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的比較顯示，Luminal B（HER2-）型乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高，為28.4%，其次為L(zhǎng)uminal A型（27.4%）、HER2過(guò)表達(dá)型（12.1%），Luminal B（HER2+）型（10.3%），basal-like型前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最低（9.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）。

3 討論

乳腺癌臨床上復(fù)雜的生物學(xué)行為由其內(nèi)在分子基因表型的異質(zhì)性所決定，因此乳腺癌的分子基因分型對(duì)臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)及治療方案的制定有重要指導(dǎo)作用。乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢作為近年來(lái)乳腺癌外科治療領(lǐng)域中的熱點(diǎn)，前哨淋巴結(jié)提供了以最少損傷來(lái)獲取乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)病理狀態(tài)的新思路。前哨淋巴結(jié)陰性的患者避免了過(guò)度治療，遵循了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的模式，它縮短了手術(shù)時(shí)間，簡(jiǎn)化了手術(shù)區(qū)域，減少了術(shù)后并發(fā)癥[2]，最大限度地滿足了乳腺癌患者對(duì)美觀及心理上的要求，提高了患者的生活質(zhì)量。

通過(guò)比較患者乳腺癌分子亞型臨床資料顯示不同分子亞型的年齡，BMI，腫瘤大小，是否絕經(jīng)，前哨淋巴結(jié)檢出個(gè)數(shù)和病理均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示患者的年齡、BMI、腫瘤大小、是否絕經(jīng)、病理和前哨淋巴結(jié)檢出個(gè)數(shù)在不同分子亞型中沒(méi)有差異。

Carey等[3]回顧分析美國(guó)卡羅萊納州乳腺癌研究組496例乳腺癌，其中Luminal A型占51.4% ，Luminal B型占15.5%，HER-2過(guò)表達(dá)型占6.7%，basal-like型占20.2%，不能分型者占6.3%。國(guó)內(nèi)連臻強(qiáng)等[4]報(bào)道482例乳腺癌中，Luminal A型占46.1%，Luminal B型占14.7%，HER-2過(guò)表達(dá)型占10.4%，basal-like型占28.8%。而本研究中顯示Luminal A型106例（40.2%），Luminal B- 型74例（28.0%）， Luminal B+型29例（11%），HER2過(guò)表達(dá)型33例（12.5%），basal-like型22例（8.3%），這可能與本研究病例數(shù)量較少，樣本不能代表總體有關(guān)。還有可能不是所有乳腺癌患者都行前哨淋巴結(jié)活檢致使乳腺癌分子分型構(gòu)成比有些偏差。

本研究顯示前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與分子亞型存在相關(guān)性，264例乳腺癌患者中Luminal A型106 例，前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29例，轉(zhuǎn)移率27.4%；Luminal B- 型74例，前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例，轉(zhuǎn)移率28.4%；Luminal B+型 29例，前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，轉(zhuǎn)移率10.3%；HER2過(guò)表達(dá)型33例， 前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4，轉(zhuǎn)移率12.1%；basal-like型22例，前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，轉(zhuǎn)移率9.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）。這一結(jié)論提示，Luminal B-型前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，其次是Luminal A型和HER-2過(guò)表達(dá)型，最低的是basal-like型。李振等[5]報(bào)道264例乳腺癌患者HER-2過(guò)表達(dá)型和Luminal B型乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。Viale等[6]研究結(jié)果顯示，前哨淋巴結(jié)與PR狀態(tài)有關(guān)，與ER和HER-2狀態(tài)無(wú)關(guān)。楊飏等[7]報(bào)道512例中乳腺癌患者HER2狀態(tài)與前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性無(wú)關(guān)，統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異（P=0.164）。HR陽(yáng)性與前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性有關(guān)，統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異（P=0.014）。本研究中Luminal B-型轉(zhuǎn)移率較高，Luminal A型和HER-2過(guò)表達(dá)型次之?？凳缇甑萚8]報(bào)道Luminal B（HER-）型患者前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著大于 Luminal A 型，表明了 ki-67與前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在著正相關(guān)，故可能與ki-67有關(guān)。Rodrigues-Pinilla 等[9]報(bào)道 ER 陽(yáng)性型乳腺癌較多轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)和骨，而 Basal-like 型內(nèi)臟轉(zhuǎn)移多見(jiàn)。

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是決定乳腺癌預(yù)后的最主要特征。轉(zhuǎn)移癌的淋巴結(jié)數(shù)目對(duì)預(yù)后的影響已相當(dāng)明確。淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移者 5 年生存率 86.0%，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié) 1～3 個(gè) 5 年生存率 47.8%，4～7 個(gè)為 33.7%，個(gè)以上為 21.3%[10]。也有報(bào)道結(jié)果顯示，ER受體狀態(tài)不同的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間分布有差異，可能與不同分型的轉(zhuǎn)移部位分布傾向有關(guān)，即basal-like型患者更容易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，而Luminal A型患者更容易發(fā)生非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移[11-12]。

綜上所述，不同分子亞型乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)不同。本研究中Luminal B-型轉(zhuǎn)移率較高，Luminal A型和HER-2過(guò)表達(dá)型次之，但由于病例數(shù)量少，結(jié)果有可能有些偏移，故還需進(jìn)一步研究完善。分子分型是對(duì)傳統(tǒng)病理分類(lèi)的重要補(bǔ)充，可以更好地反應(yīng)乳腺癌的生物學(xué)行為，并且乳腺癌的分子分型不僅有助于判斷預(yù)后，還有助于預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)。

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（收稿日期：2017-09-11）