徐麗 唐佳茜 于之瑤 黃磊劉芳 ○☆

腫瘤患者由于高凝狀態(tài)，易發(fā)生血栓和栓塞。Trousseau綜合征是指腫瘤患者反復(fù)發(fā)生的不明原因的動(dòng)脈或靜脈血栓栓塞事件，目前已成為腫瘤患者的第二位死因，僅次于腫瘤本身。本文報(bào)道1例罕見的全身多處動(dòng)、靜脈血栓栓塞（急性多發(fā)性腦梗死，雙下肢深靜脈血栓形成、腎臟多發(fā)性梗死、脾臟多發(fā)性梗死、急性心肌梗死）的肺癌合并Trousseau綜合征病例。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況 患者男，58歲。以“言語不清、右側(cè)肢體活動(dòng)不靈5 h”為主訴于2017年5月12日就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。入院前5 h無明顯誘因突發(fā)言語不清、右側(cè)肢體活動(dòng)不靈。無頭痛頭暈、無嘔吐和視物不清。既往史：1個(gè)多月前雙下肢靜脈血栓形成，于外院行介入治療；2周前曾出現(xiàn)右手麻木、右側(cè)肢體活動(dòng)不靈，外院診斷“腦梗死”，治療后癥狀好轉(zhuǎn)；否認(rèn)高血壓、糖尿病、高血脂、心臟病等疾??；否認(rèn)吸煙飲酒史。

1.2 體格檢查 神志清楚，言語不清。雙瞳孔等大正圓，直徑3 mm，光反應(yīng)靈敏。右側(cè)中樞性面癱，伸舌右偏。右上肢近端肌力4級(jí)，遠(yuǎn)端肌力2級(jí)，右下肢遠(yuǎn)端和近端肌力4級(jí)，右側(cè)Babinski征陽性。余查體未見異常。

1.3 輔助檢查 入院后完善顱腦MRI平掃+DWI示雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉、枕葉、小腦半球近期梗塞灶（圖1）。顱腦MRA未見明顯異常。頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈多普勒超聲示動(dòng)脈粥樣硬化，未見明顯狹窄。肺部增強(qiáng)CT示左肺下葉結(jié)節(jié)（1.3 cm×0.8 cm，平掃 CT值約 25 HU，增強(qiáng)掃描 CT值約67～75 HU），考慮肺癌；左肺下葉肺門根部支氣管改變；左側(cè)肺門、縱隔淋巴結(jié)增大（圖2）。全腹增強(qiáng)CT示腎臟、脾臟多發(fā)低密度影，考慮腎臟多發(fā)性梗死、脾臟多發(fā)性梗死（圖3）。PET-CT示左肺下葉前底段FDG稍高代謝斑片影，左肺門、縱隔多發(fā)FDG高代謝淋巴結(jié)，惡性待除外（圖4）。胃鏡示糜爛性胃炎、幽門管多發(fā)潰瘍、十二指腸球部潰瘍伴出血。腸鏡及病理組織活檢示結(jié)腸多發(fā)息肉，病理診斷結(jié)腸管狀腺瘤。心臟超聲示主動(dòng)脈瓣退行性變伴輕度反流，靜息狀態(tài)下左室收縮功能正常。心電圖示V4～V6、III、aVF導(dǎo)聯(lián)T波倒置。血清腫瘤標(biāo)志物CEA：90.68 ng/mL，CA125： 845.00 U/mL，CA153＞300.00 U/mL，CA199：175.80 U/mL，AFP∶2.81 ng/mL。血清總膽固醇測(cè)定5.73 mmol/L，血清低密度脂蛋白膽固醇測(cè)定LDL-C 4.11 mmol/L。PT 16.3 s，血漿凝血酶原活動(dòng)度64%，血漿纖維蛋白原（Fg）0.88 g/L，INR 1.33，TT 23.50 s。 血漿 D-二聚體＞20.00 mg/L。血清肌鈣蛋白1∶1.265 ng/mL。血常規(guī)、血糖、甲狀腺功能、風(fēng)濕指標(biāo)、血沉、HIV和梅毒正常。

1.4 診斷、治療及預(yù)后 肺癌合并Trousseau綜合征（急性多發(fā)性腦梗死、急性心肌梗死、腎梗死、脾梗死、下肢深靜脈血栓形成）。給予低分子肝素抗凝、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、擴(kuò)冠等治療。入院第3天右側(cè)肢體活動(dòng)不靈進(jìn)一步加重，查體示右上肢肌力2級(jí)，右下肢肌力0級(jí)。入院第10天言語不清加重。家屬因患者病情重，拒絕肺部腫物的病理活檢，要求出院。出院后1個(gè)月因心衰死亡。

2 討論

186 5 年，法國醫(yī)生Trousseau首次報(bào)告1例靜脈血栓患者，2年后該患者死于胃癌。之后，將腫瘤引起的血栓栓塞性疾病稱為Trousseau綜合征。Trousseau綜合征曾有多個(gè)定義，現(xiàn)被認(rèn)為是發(fā)生于腫瘤確診之前或確診后的無法解釋的反復(fù)發(fā)生的血栓栓塞事件，具有多發(fā)、復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。據(jù)報(bào)道13%腫瘤患者會(huì)發(fā)生血栓栓塞事件[1]。該綜合征多見于分泌粘蛋白的腺癌，如肺癌、胰腺癌、胃癌和結(jié)腸癌，但也可見于卵巢癌、前列腺癌等。血栓事件會(huì)進(jìn)一步影響腫瘤患者的生存質(zhì)量，甚至直接導(dǎo)致死亡，目前已成為腫瘤患者的第二位死因，所以評(píng)估腫瘤患者的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，并加以有效預(yù)治非常重要。

Trousseau綜合征的主要臨床表現(xiàn)是靜脈血栓（venous thrombosis，VTE）、非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE）和動(dòng)脈血栓形成，部分病例將化療或中心靜脈置管相關(guān)的繼發(fā)性血栓形成也包含在內(nèi)。靜脈血栓包括深靜脈血栓形成和肺梗死。其中，深靜脈血栓形成是Trousseau綜合征最常見的臨床表現(xiàn)。腫瘤患者的VTE發(fā)生率為4%～20%[2]。腫瘤患者的VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非腫瘤患者的4～7倍[3]。文獻(xiàn)報(bào)道易導(dǎo)致VTE的腫瘤部位依次為肺（17%）、胰腺（10%）、結(jié)直腸（8%）、腎臟（8%）和前列腺（7%）[4]。本病例的首發(fā)癥狀就是無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢靜脈血栓，就診時(shí)考慮可能與腫瘤相關(guān)，所以進(jìn)行一系列檢查來篩查腫瘤。腫瘤是NBTE的最常見病因，占40%～85%。NBTE的無菌性瓣膜贅生物可見于心臟的各個(gè)瓣膜，其中二尖瓣和主動(dòng)脈瓣最常受累[5]。腫瘤患者的動(dòng)脈血栓形成的發(fā)病率為2%～5%，常見于腦和四肢，也可見于心臟、腎臟和脾臟等。

圖1 顱腦DWI示前、后循環(huán)同時(shí)受累的近期新發(fā)的多發(fā)性腦梗死病灶

圖2 肺部CT示左肺下葉（箭頭指示）可見結(jié)節(jié)影，大小約1.3 cm×0.8 cm，平掃 CT值約 25 HU,增強(qiáng)掃描 CT值約 67～75 HU，考慮肺癌。左側(cè)肺門增大，縱膈居中，左側(cè)肺門及縱隔內(nèi)可見腫大并不均勻強(qiáng)化的淋巴結(jié)

圖3 脾臟內(nèi)可見多發(fā)斑片狀低密度梗死灶，雙腎可見散在低密度梗死灶

圖4 PET-CT示左側(cè)肺門、縱隔多發(fā)FDG高代謝淋巴結(jié)，左肺下葉前底段FDG稍高代謝斑片影

對(duì)于腫瘤患者，腦梗死已成為僅次于腦轉(zhuǎn)移瘤的第2位神經(jīng)系統(tǒng)合并癥。惡性腫瘤患者的腦梗死發(fā)病率較普通人群升高1.5倍。腫瘤患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)15%腫瘤患者合并腦梗死，其中半數(shù)患者生前有腦梗死癥狀[6]。易發(fā)生腦梗死的腫瘤多數(shù)為粘液分泌性腫瘤，常見于肺癌、胃癌、卵巢癌、腸癌，也可見于前列腺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、甲狀腺癌或惡性血液疾病等。Trousseau綜合征的腦梗死特點(diǎn)是多數(shù)病例為分布于多個(gè)動(dòng)脈供血區(qū)的多發(fā)性病灶，常同時(shí)累及雙側(cè)前、后循環(huán)，少數(shù)為單個(gè)病灶[7]。最常受累的部位為大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下，其次是小腦半球、胼胝體，深部結(jié)構(gòu)和腦干較少受累[7]。

Trousseau綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，認(rèn)為與以下機(jī)制有關(guān)：①與腫瘤相關(guān)：腫瘤會(huì)造成凝血、纖溶、血小板功能等均出現(xiàn)異常。腫瘤細(xì)胞自身釋放組織因子（tissue factor，TF）、炎癥細(xì)胞因子和癌性促凝物質(zhì)等,并進(jìn)一步刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等釋放TF等物質(zhì)。TF可直接誘導(dǎo)Ⅶ因子轉(zhuǎn)化為Ⅶa因子，激活外源性凝血途徑。癌性促凝物質(zhì)能將X因子轉(zhuǎn)化為Xa因子[5]。②與患者自身相關(guān)：包括高齡、長期活動(dòng)差、既往血栓病史、肥胖、白細(xì)胞和血小板升高、急性感染和合并心臟病等均會(huì)增加血栓事件的發(fā)生。③與治療相關(guān)：腫瘤相關(guān)手術(shù)、放療、化療、新型療、新型靶向治療以及治療期間的中心靜脈置管均是血栓形成的危險(xiǎn)因素[8]。

理論上，消除原發(fā)病因腫瘤是根本治療方法，但部分患者無法實(shí)現(xiàn)。Trousseau綜合征的主要治療方法是抗凝治療。指南推薦Trousseau綜合征的初始和長期抗凝治療均首選低分子肝素。若不能應(yīng)用低分子肝素，推薦維生素K拮抗劑（如華法林）作為替代，目標(biāo)INR為2～3[5]。但值得注意的是與低分子肝素相比，華法林的療效差且血栓復(fù)發(fā)率高[9]。新型口服抗凝藥（如達(dá)比加群、阿哌沙班、利伐沙班等）不需監(jiān)測(cè)凝血功能，具有更少的與食物和其他藥物的相互作用，成為有潛力的治療藥物，特別是預(yù)防血栓復(fù)發(fā)。但目前尚缺少關(guān)于新型抗凝藥物對(duì)腫瘤相關(guān)血栓療效的臨床試驗(yàn)。近期研究表明腫瘤患者發(fā)生腦梗死進(jìn)行溶栓治療是安全有效的，腫瘤不應(yīng)是溶栓的絕對(duì)禁忌癥。

本文報(bào)道的Trousseau綜合征累及腦、心臟、腎臟、脾臟和下肢靜脈，如此廣泛累及全身多系統(tǒng)的動(dòng)脈和靜脈的血栓栓塞，尚屬罕見。由于Trousseau綜合征的發(fā)病常早于腫瘤的發(fā)現(xiàn)，臨床上易被忽略和誤診。臨床遇到不明原因的腦梗死、下肢靜脈血栓形成、肺梗死、腎臟梗死、脾梗死、心肌梗死等反復(fù)發(fā)生的血栓事件，若同時(shí)D二聚體升高，應(yīng)想到可能由腫瘤所致，積極進(jìn)行腫瘤篩查。由于Trousseau綜合征是腫瘤患者的第二死因，所以對(duì)已確診的腫瘤患者，應(yīng)重視D二聚體的監(jiān)測(cè)和評(píng)估血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并加以有效預(yù)治，以期改善腫瘤患者的預(yù)后。

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