孟淑淑 褚旭 孔慶霞○☆

癲癇性腦病是一組疾病的總稱，其臨床類型多種多樣，診斷明確較為困難，導(dǎo)致癲癇性腦病在診療時(shí)給臨床醫(yī)生增加了負(fù)擔(dān)。目前明確的癲癇性腦病有10種，包括：早期肌陣攣腦?。╡arly myoclonic encephalopathy,EME）、大田原綜合征 （ohtahara syndrome,OS）、West綜合征 (West syndrome,WS)、Dravet綜合征 (Dravet syndrom,DS)、Lennox—Gastaut綜合征(Lennox gastaut Sydrome,LGS)、獲得性癲癇性失語（landau kleffner syndrome,LKS）、癲癇伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波 (continuous spike-wave discharges during slow wave sleep,CSWS)、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作(epilepsy of infancy with migrating focal seizures，EIMFS)、肌陣攣-站立不能性癲癇 (epilepsy with myoclonic astatic seizures,MAE)和臘斯默森綜合征(Rasmussen syndrome,RS)[1]近年來，隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，部分基因突變所致的癲癇性腦病已在臨床中得到證實(shí)。廣泛使用的二代基因測(cè)序技術(shù)，即全外顯子測(cè)序和全基因組測(cè)序，很大程度上增加了癲癇性腦病突變基因的檢出率，本文對(duì)癲癇性腦病的遺傳因素做出總結(jié)，為癲癇性腦病的診斷提供有力證據(jù)。

1 早期肌陣攣腦病

197 8 年由 AICARDI和GOUTIERES[2]首次報(bào)道,患兒主要表現(xiàn)為肌陣攣,即四肢遠(yuǎn)端、面部肌肉的痙攣，尤其是游走性的肌陣攣及頻繁的部分性發(fā)作。腦電圖主要表現(xiàn)為睡眠中的爆發(fā)抑制,并伴有嚴(yán)重的智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙。

關(guān)于其遺傳學(xué)病因，其部分病例可能屬于常染色體隱性遺傳，如非酮癥高甘氨酸血癥等[3-4]，發(fā)現(xiàn)的基因有AMT c.793C＞ T（Arg265CYS）。 在 KOJIMA 等[5]報(bào)道的 EME 中存在 KCNQ2 c.601C＞T（Arg201Cys）基因突變，導(dǎo)致電壓門控鉀通道產(chǎn)生M電流，其特征為慢激活或去激活電導(dǎo)，M電流的較小改變，就可誘發(fā)癲癇發(fā)作。在COHEN等[6]的報(bào)道中， 發(fā)現(xiàn)了 SLC25A22 c.706G＞ T （Gly236Trp）、c.617C＞ T（Pro206Leu）基因發(fā)生了錯(cuò)義突變，SLC25A22編碼的蛋白在腦的腦橋小腦角等處高度表達(dá)，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中最為豐富，控制線粒體內(nèi)膜谷氨酸攝取并催化谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。SLC25A22基因功能喪失的個(gè)體，導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸的功能失調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)元功能異?；驂乃馈IESBETH等[7]報(bào)道的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1受體ErbB4發(fā)生的堿基異位t（2；6）（q34；p25.3）并指出 ErbB4或神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1受體功能的喪失擾亂了皮層發(fā)育過程中中間神經(jīng)元的遷移并改變GABA能中間神經(jīng)元的數(shù)量，故解釋了患者皮質(zhì)GABA能中間神經(jīng)元數(shù)量或功能異常的原因。

2 大田原綜合征

由日本學(xué)者OHTAHARA[8]于1976年首次報(bào)道。主要表現(xiàn)為頻繁且不易控制的強(qiáng)直性痙攣發(fā)作。清醒及睡眠腦電圖均呈爆發(fā)抑制,伴有嚴(yán)重的精神、智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙。目前有較多報(bào)道基因突變所導(dǎo)致的OS（見表1），多因?yàn)殡x子通道異?；虻鞍捉Y(jié)構(gòu)改變所致。其中SCN2A基因突變[9-11]可引起一系列的臨床病癥，如自閉癥和各種癲癇等。SCN2A編碼神經(jīng)元鈉離子通道亞基，其中α亞基負(fù)責(zé)通道的開放、離子選擇和通道的快速滅活，其突變的后果為誘發(fā)癲癇。KODERA等[12]報(bào)道了STXBP1基因基因突可致OS。 目前發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)誤位點(diǎn)為：STXBP1 c.247-2A＞G、c.902+1G＞A、c.246+1G＞A、c.1056del Asp353ThrfsX3，多為剪接異常及移碼突變。STXBP1編碼的蛋白質(zhì)是突觸融合蛋白，并且能對(duì)NSF附著蛋白受體的形成、鈣通道感受器的敏感性和突觸囊泡與突觸前膜的融合有調(diào)節(jié)作用，并且控制突觸間神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致驚厥發(fā)作。ARX基因定位于Xp22.13，其編碼蛋白在腦中間神經(jīng)元增生與分化中發(fā)揮重要作用。其突變可導(dǎo)致不同的臨床表型，包括OS、智力低下、嬰兒痙攣等[13]。此外，CDKL5基因定位于染色體Xp22.13，編碼具有激酶活性的磷酸化蛋白，可以調(diào)節(jié)其激酶活性和核酸定位，推測(cè)CDKL5基因在神經(jīng)可塑性中起重要作用。

3 West綜合征

于1841年WEST首先詳細(xì)描述，是嬰兒痙攣癥（infantile spasms，IS）的一個(gè)亞型[14]。成串痙攣發(fā)作是本病獨(dú)有的特點(diǎn)，每次痙攣持續(xù)時(shí)間為1～2 s，一次抽搐后間隔1～2 s又發(fā)作第2次，可連續(xù)十余次甚至上百次。

目前研究表明，與神經(jīng)發(fā)育有關(guān)的基因突變常常會(huì)導(dǎo)致此病的發(fā)生（見表2）。并且許多基因的突變與其他類型的癲癇性腦病有一致性。其中具有特異性的基因有NMD1、MAGI2、TSC2。NMD1 基因突變，導(dǎo)致發(fā)動(dòng)蛋白-1 與GTP的結(jié)合或者抑制GTP水解活性都能使內(nèi)吞和突觸囊泡循環(huán)過程出現(xiàn)異常，導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。

表1 OS相關(guān)基因突變

4 Dravet綜合征

由DRAVET[18]于1978年首次報(bào)道，是一種少見遺傳因素導(dǎo)致的癲癇性腦病。DS患兒早期腦電圖多正常，1歲以后出現(xiàn)，背景活動(dòng)異常，以慢波增多為主，隨后出現(xiàn)全導(dǎo)棘慢波或多棘慢波。對(duì)于其遺傳因素，最突出的致病基因有SCN1A和SCN2A（見表3）。其編碼非電壓門控性鈉離子通道α亞單位。 SCN1A的位點(diǎn)主要為：c.5732T＞G（lle1911ser）、c.719T＞C（leu240pro）、c.1262A＞G（Val 421Ala）、c.2378G ＞A （Thr793Met）、c.311C ＞T （Ala104Val）、c.2948delT（Val983Alafs*2）等。SCN1B主要編碼非電壓門控性鈉離子通道β亞單位，通過改變電壓敏感性、調(diào)節(jié)失活過程等調(diào)控α亞單位的功能。因?yàn)橥ǖ赖漠惓ｉ_放，導(dǎo)致了癲癇神經(jīng)興奮性網(wǎng)絡(luò)的形成[17-21-22]。GABRB3可介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的抑制性信號(hào)傳導(dǎo)，基因發(fā)生突變時(shí)，可導(dǎo)致興奮性氨基酸相對(duì)過多，引起癲癇發(fā)作[18]。編碼GABAA受體γ2亞基的GABRG2突變可導(dǎo)致遺傳性癲癇伴熱性驚厥和Dravet綜合征[19]。

5 Lennox—Gastaut綜合征

LGS是嚴(yán)重的年齡依賴性癲癇性腦病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括思維緩慢、言語不清、智力倒退、認(rèn)知障礙、行為異常等。腦電圖通常顯示背景活動(dòng)異常,發(fā)作間期有3HZ的慢棘慢波，睡眠期可有快節(jié)律爆發(fā)出現(xiàn)。

表2 West綜合征相關(guān)基因突變

表3 Dravet綜合征相關(guān)基因突變

LUND等[26]報(bào)道了LGS患者中染色體的雜合缺失22q13和2q23.1，影響SHANK3。其在興奮性突觸的形成和成熟過程中起到重要作用。編碼多種蛋白,如NMDA受體、代謝型谷氨酸受體，其過表達(dá)可引起癇性發(fā)作。DELMIR0等[27]報(bào)道了MTND1基因，作用于成纖維細(xì)胞線粒體呼吸鏈復(fù)合體1中，并且導(dǎo)致其功能的缺陷。CAROLINE等[28]報(bào)道了CHD2可通過結(jié)合RE1沉默轉(zhuǎn)錄因子的啟動(dòng)子直接調(diào)控REST的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖與分化。關(guān)于NMD1、GRIN2A、GABRB3導(dǎo)致的癲癇發(fā)作上文已經(jīng)描述，目前發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)有：DNM1c.127G＞A （Gly43Ser）、c.709C＞T（Arg237Trp）、DNM1 c.529G＞C （Ala177Pro）DNM1c.1076G＞C（Gly359Ala）等[31]。 此外，GPR56 c.1693 C＞T（Arg565Trp）、c.235 C＞T（Arg79STOP）、c.97 C＞G（Arg33Phe）基因突變致病可能通過影響少突膠質(zhì)前體細(xì)胞分化成熟（見表4）。

6 獲得性癲癇性失語

LANDAU[32]和KLEFFNER于1957年首次報(bào)道，臨床特征表現(xiàn)為急性或亞急性聽覺和認(rèn)知能力喪失并伴有陣發(fā)性腦電圖異常，其中以聽覺失認(rèn)最為多見。腦電圖異常是LKS最明確的診斷指標(biāo)，表現(xiàn)為背景節(jié)律正?；蜉p度異常，一側(cè)或雙側(cè)顳、枕區(qū)出現(xiàn)棘波、尖波，睡眠期全導(dǎo)泛化。對(duì)于遺傳學(xué)方面，GRIN2A基因突變導(dǎo)致癲癇發(fā)作，目前發(fā)現(xiàn)以下位點(diǎn)：GRIN2A c.2041C＞T(Arg681*)、c.1007+1G＞A IVS4、c.692G＞A （Cys231Tyr）、c.2191G＞A （Asp731Asn）、c.2T＞C（Met1Thr）、c.1007+1G＞A（Phe139Ilefs*15）[33]。CONROY J 等還確立了其他一些候選基因，即 RELN，BSN，EPHB2和NID2等，最明確的是 EPHB2 c.464G＞A(Arg155His)。 其編碼的受體蛋白是酪氨酸激酶家族中的一員,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要調(diào)節(jié)神經(jīng)嵴的遷移、軸突導(dǎo)向和突觸發(fā)生。

7 癲癇伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波

PATRY等[34]1971年首次報(bào)道，并認(rèn)為是兒童期發(fā)生的嚴(yán)重影響認(rèn)知功能的癲癇綜合征，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、全面性腦功能減退及腦電圖慢波睡眠期持續(xù)性癲癇性電活動(dòng)(ESES)，發(fā)病率占兒童期癲癇的0.2%～0.5%。顱腦MRI大多無明顯異常。關(guān)于GRIN2A、KCNQ2導(dǎo)致的癲癇發(fā)作上文已闡述，現(xiàn)將具體的基因突變闡述見表5。

表4 Lennox-Gastaut綜合征相關(guān)基因突變

表5 癲癇伴慢波睡眠持續(xù)棘慢波相關(guān)基因突變

8 嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作

由意大利學(xué)者COPPOLA[38]于1995年首次報(bào)道，其臨床特點(diǎn)為頻繁的、游走性的、多種類型的局灶性發(fā)作；腦電圖發(fā)作期表現(xiàn)為多灶性起源的局灶性發(fā)作；智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或倒退。

近年來，發(fā)現(xiàn)了越來越多的EIMFS致病基因（見表6）。SAITO 等[39]報(bào)道了 SLC12A5 c.7C＞T(Arg3Cys)、c.1196C＞T（Ser399Leu）c.2639G＞T（Arg880Leu）位點(diǎn)出現(xiàn)錯(cuò)義突變導(dǎo)致的癲癇發(fā)作。SLC12A5編碼KCC2通道蛋白，在神經(jīng)元中特異性表達(dá)，其中，KCC2結(jié)構(gòu)改變，可能使神經(jīng)元去極化，并阻礙抑制性突觸后電位的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致突觸抑制受損和過度的神經(jīng)元興奮性。同時(shí)也描述了其GPR78基因突變也可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作，余其他基因突變導(dǎo)致的癲癇誘發(fā)機(jī)制上文已描述。

9 肌陣攣-站立不能性癲癇和臘斯默森綜合征

MAE及RS在臨床工作中尚不多見，近年來，TANG S等報(bào)道了MAE患者中存在SCN1A、SCN1B和 GABRG2突變，考慮是導(dǎo)致MAE發(fā)病的原因。VLASKAMP等描述了在染色體16p11.2上的1.2-Mb缺失的STX1B基因?qū)е铝薓AE的發(fā)生。但對(duì)于RS目前尚無明確遺傳學(xué)資料證實(shí)與基因突變有關(guān)。

綜上所述，隨著基因測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，癲癇性腦病的病因在分子水平上有了更深層次的認(rèn)識(shí)，但是各個(gè)類型的癲癇性腦病常常有相同的突變基因及相似的臨床表現(xiàn)，仍給我們?cè)\斷帶來了困難，因此診斷癲癇性腦病，仍要根據(jù)患者發(fā)病年齡、臨床癥狀、腦電圖、顱腦MRI及治療效果等綜合分析。但是我們相信在不久的將來，遺傳學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展，會(huì)給予我們帶來福音。

表6 嬰兒癲癇伴游走性局性發(fā)作相關(guān)基因突變

[1]鄧劼,張?jiān)氯A,劉曉燕，等.發(fā)作和癲癇分類框架相關(guān)術(shù)語和概念修訂-國際抗癲癇聯(lián)盟分類和術(shù)語委員會(huì)報(bào)告[J].中國實(shí)用兒科雜志,2011,26(07)：505-511.

[2]AICARDI J,GOUTIERES F.Neonatal myoclonic encephalopathy(author's transl)[J].Electroencephalogr Neurophysiol Clin,1978,8(1)：99-101.

[3]ROSSI S,DANIELE I,BASTRENTA P,et al.Early myoclonic encephalopathy and nonketotic hyperglycinemia [J].Pediatr Neurol,2009,41(5)：371-374.

[4]VINCENZO B,MARIO B,SALVATORE B,et al.A novel AMT gene mutation in a newborn with nonketotic hyperglycinemia and early myoclonic encephalopathy[J].Eur J Paediatr Neurol,2016,20(1)：192-195.

[5]KOJIMA K,SHIRAI K,KOBAYASHI M,et al.A patient with early myoclonic encephalopathy(EME)with a de novo KCNQ2 mutation[J].Brain Dev,2018,40(1)：69-73.

[6]COHEN R,BASEL-VANAGAITE L,GOLDBERG-STERN H,et al.Two siblings with early infantile myoclonic encephalopathy due to mutation in the gene encoding mitochondrial glutamate/H+symporter SLC25A22[J].Eur J Paediatr Neurol,2014,18(6)：801-805.

[7]LIESBETH B,BERTEN C,JORIS RV,et al.Early myoclonic encephalopathy caused by a disruption of the neuregulin-1 receptor ErbB4[J].Eur J Hum Genet,2009,17(3)：378-382.

[8]OHTAHARA S,OHTSUKA Y,OKA E.Epilepticencephalopathies in early infancy[J].indian J pediatr,1997,64(05)：603-612.

[9]ZEREM A,LEV D,BLUMKIN L,et al.Paternal germline mosaicism of a SCN2A mutation results in Ohtahara syndrome in half siblings[J].Eur J Paediatr Neurol,2014,18(5)：567-571.

[10]NAKAMURA,KATO M,OSAKA H,et al.Clinical spectrum of SCN2A mutations expanding to Ohtahara syndrome[J].Neurology,2013,81(11)：992-998.

[11]HOWELL KB,MCMAHON JM,CARVILL GL,et al.SCN2A encephalopathy：A major cause of epilepsy of infancy with migrating focal seizures[J].Neurology,2015,85(11)：958-966.

[12]KODERA H,KATO M,NORD AS,et al.Targeted capture and sequencing for detection of mutations causing early onset epileptic encephalopathy[J].Epilepsia,2013,54(7)：1262-1269.

[13]PAVONE P,SPALICE A,POLIZZI A,et al.Ohtahara syndrome with emphasis on recent genetic discovery[J].Brain Dev,2012,34(6)：459-468.

[14]PELLOCK JM,HRACHOVY R,SHINNAR S,et al.Infantile spasms：a US consensus report[J].Epilepsia,2010,51(10)：2175-2189.

[15]ZHANG Q,LI J,ZHAO Y,et al.Gene mutation analysis of 175 Chinese patients with early-onset epileptic encephalopathy[J].Clin Genet,2017,91(5)：717-724.

[16]WANG Y,DU X,BIN R,et al.Genetic Variants Identified from Epilepsy of Unknown Etiology in Chinese Children by Targeted Exome Sequencing[J].Sci Rep,2017,(7)：40319.

[17]鄧小鹿,尹飛,張慈柳,等.Dynamin-1基因新生突變導(dǎo)致嬰兒痙攣癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華兒科雜志,2016,54(11)：856-859.

[18]Li BM,Liu XR,Yi YH,et al.Autism in Dravet syndrome：prevalence,features,and relationship to the clinical characteristic of epilepsy and mental retardation[J].Epilepsy Behav,2011,21：291-295.

[19]楊李,吳德,唐久來.Dravet綜合征3例臨床及分子遺傳學(xué)研究[J].中國兒童保健雜志,2016,24(10)：1037-1040.

[20]LE SV,LE PHT,LE TKV,et al.A mutation in GABRB3 associated with Dravet syndrome[J].Am J Med Genet A,2017,173,(8)：2126-2131.

[21]ISHII A,KANAUMI T,SOHDA M,MISUMI Y,et al.Association of nonsense mutation in GABRG2 with abnormal trafficking of GABAA receptors in severe epilepsy[J].Epilepsy Res,2014,108(3)：420-432.

[22]INGO HA,C AHMAD N,ABOU T,et al.Understanding Genotypes and Phenotypes in Epileptic Encephalopathies[J].Mol Syndromol,2016(7)：172-181.

[23]MUKHERJEE D,MUKHERJEE S,NIYOGI P,et al.Dravet syndrome with SCN1B gene mutation：A rare entity[J].Neurol India,2017,65(4)：801-803.

[24]LOSSIN C,SHI X,ROGAWSKI MA,et al.Compromised function in the Na(v)1.2 Dravet syndrome mutation R1312T[J].Neurobiol Dis,2012,47(3)：378-384.

[25]HARKIN LA,BOWSER DN,DIBBENS LM,et al.Truncation of the GABA(A)-receptor gamma2 subunit in a family with generalized epilepsy with febrile seizures plus[J].Am J Hum Genet,2002,70(2)：530-536.

[26]TRIVISANO M,STRIANO P,SARTORELLI J,et al.CHD2 mutations are a rare cause of generalized epilepsy with myoclonic-atonic seizures[J].Epilepsy Behav,2015,51(3)：53-56.

[27]鄧小鹿,何芳,吳麗文，等.CHD2基因突變導(dǎo)致Dravet綜合征1例病例報(bào)告[J].中國循證兒科雜志,2016,12(11)：473-474.

[28]LUND C,BRODTKORB E,RQSBY O,et al.Copy number variants in adult patients with Lennox-Gastaut syndrome features[J].Epilepsy Res,2013,105(1-2)：110-117.

[29]DELMIRO A,RIVERA H,GARCíA-SILVA MT,et al.Wholeexome sequencing identifies a variant of the mitochondrial MTND1 gene associated with epileptic encephalopathy：west syndrome evolveng to Lennox-Gastaut syndrome[J].Hum Mutat,2013,34(12)：1623-1627.

[30]BERNARDO P,GALLETTA D,IASEVOLI F,et al.CHD2 mutations：Only epilepsy?Description of cognitive and behavioral profile in a case with a new mutation[J].Seizure,2017,51(3)：186-189.

[31]NAKASHIMA M,KOUGA T,LOUREN?O CM,et al.De novo DNM1 mutations in two cases of epileptic encephalopathy[J].Epilepsia,2016,57(1)：18-23.

[32]LANDAU WM,KLEFFNER FR.Syndrome of acquired aphasia with convulsive disorder in children[J].Neurology.1957,7(8)：523-530.

[33]LEMKE JR,LAL D,REINTHALER EM,et al.Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes[J].Nat Genet,2013,45(9)：1067-1072.

[34]PATRY G,LYAGOUBI S,TASSINARI CA,et al.Subclinical electrical status epilepticusinduced by sleep in children：a clinical and electroencephalographic study of six cases[J].Arch Neurol,1971,24：242-252.

[35]LEMKE JR,LAL D,REINTHALER EM,et al.Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes[J].Nat Genet,2013,45(9)：1067-1072.

[36]CARVILL GL,REGAN BM,YENDLE SC,et al.GRIN2A mutations cause epilepsy-aphasia spectrum disorders[J].Nat Genet,2013,45(9)：1073-1076.

[37]TURNER SJ,MORGAN AT,PEREZ ER,et al.New genes for focal epilepsies with speech and language disorders[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2015,15(6)：35.

[38]COPPOLA G,PLOUIN P,CHIRON C,et al.Migrating partial seizures in infancy：a malignant disorder with developmental arrest[J].Epilepsia,1995,36：1017-1024

[39]SAITO T,ISHII A,SUGAI K,et al.A de novo missense mutation in SLC12A5 found in a compound heterozygote patient with epilepsy of infancy with migrating focal seizures[J].Clin Genet,2017,92(6)：654-658.

[40]PODURIA,HEINZEN EL,CHITSAZZADEH V,etal.SLC25A22 is a novel gene for migrating partial seizures in infancy[J].Ann Neurol,2013,74(6)：873-882.

[41]FREILICH ER,JONES JM,GAILLARD WD,et al.Novel SCN1A mutation in a proband with malignant migrating partial seizures of infancy[J].Arch Neurol,2011,68(5)：665-671.

[42]NIEH SE,SHERR EH,et al.Epileptic encephalopathies：new genes and new pathways[J].Neurotherapeutics,2014,11(4)：796-806.

[43]DE FILIPPO MR,RIZZO F,MARCHESE G,et al.Lack of pathogenic mutations in six patients with MMPSI[J].Epilepsy Res,2014,108(2)：340-344.