(中國醫(yī)促會泌尿健康促進(jìn)分會，中國研究型醫(yī)院學(xué)會泌尿外科學(xué)專業(yè)委員會)

1 概 述

前列腺癌是威脅男性，尤其是老年男性健康的常見惡性實(shí)體腫瘤，其在歐美地區(qū)的發(fā)病率和死亡率常年位居男性惡性實(shí)體腫瘤的前三位[1]。國人前列腺癌和歐美發(fā)達(dá)地區(qū)前列腺癌在檢出率、疾病構(gòu)成、惡性程度及總體療效方面存在差異[1-2]，但值得注意的是，2010年之前，全球各地區(qū)晚期前列腺癌患者的總體生存率沒有實(shí)質(zhì)性的改善[3-6]。整體上，晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌，特別是對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)臨床治療的研究進(jìn)展緩慢，其治療仍然是個(gè)世界性難題。

隨著對mCRPC發(fā)生演進(jìn)分子機(jī)制的深入研究，mCRPC發(fā)生的分子機(jī)制大致可以分為雄激素(androgen receptor，AR)信號依賴和非依賴性兩條途徑，多數(shù)mCRPC在發(fā)生初期仍然存在雄激素信號通路的異?；罨?包括AR突變、AR擴(kuò)增、AR剪接變異體及腫瘤內(nèi)源性雄激素的異常合成等)[7-8]。這個(gè)階段的患者僅僅是出現(xiàn)了對傳統(tǒng)抗雄治療的抵抗，但腫瘤仍然可能是雄激素信號依賴性的，針對這些mCRPC患者采用新型內(nèi)分泌治療藥物的臨床治療，成為改善患者總體預(yù)后的新希望。

醋酸阿比特龍(Abiraterone Acetate，ABI)是膽固醇代謝途徑中雄激素合成關(guān)鍵酶——CYP17alpha羥化酶和C17,20-溶酶的選擇性抑制劑，可以抑制睪丸、腎上腺及腫瘤細(xì)胞自身雄激素的合成，達(dá)到對機(jī)體雄激素合成的全面阻斷。作為新型抗雄類藥物的代表，針對多數(shù)雄激素信號仍然活化的早期階段伴有輕微癥狀的mCRPC患者人群，醋酸阿比特龍無論是作為治療mCRPC的一線還是二線藥物，臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示了優(yōu)異的抗腫瘤療效和安全性[9-11]。醋酸阿比特龍成為各大診療指南推薦的治療mCRPC新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[12-13]。

2017年，雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)聯(lián)合醋酸阿比特龍?jiān)谵D(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)治療領(lǐng)域再次取得了突破性進(jìn)展。LATITUDE和 STAMPEDE兩項(xiàng)臨床研究報(bào)道，針對高腫瘤負(fù)荷的mHSPC患者，去勢治療聯(lián)合醋酸阿比特龍能降低患者38%～39%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，患者總體生存時(shí)間超過65個(gè)月[11-12]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在2018年第一版更新中以1類證據(jù)推薦內(nèi)分泌治療聯(lián)合阿比特龍用于mHSPC患者的臨床治療[13]。歐洲泌尿外科協(xié)會(European Association of Urology，EAU)指南2017年11月以1A類證據(jù)推薦聯(lián)合阿比特龍用于所有適合的mHSPC患者[14]。

目前，針對mHSPC和mCRPC的治療方案和新型治療藥物層出不窮，以多西他賽、醋酸阿比特龍、恩雜魯胺為代表的多種藥物先后被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)為治療mCRPC的標(biāo)準(zhǔn)藥物；傳統(tǒng)去勢治療、去勢治療聯(lián)合多西他賽、去勢治療聯(lián)合阿比特龍已成為治療mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)方案。前列腺癌?？漆t(yī)師必須仔細(xì)掌握不同標(biāo)準(zhǔn)治療藥物和方案都具有不同的適應(yīng)人群。

困擾前列腺癌?？漆t(yī)師和患者的已經(jīng)不是“無藥可治”，而是如何從基于臨床研究獲批的不同標(biāo)準(zhǔn)藥物或標(biāo)準(zhǔn)方案中進(jìn)行優(yōu)化選擇，盡可能使每一位晚期前列腺癌患者從有針對性的治療藥物或方案中最大化地獲益。

目前，國內(nèi)僅批準(zhǔn)了醋酸阿比特龍?jiān)谥袊砥谇傲邢侔┗颊叩闹委熯m應(yīng)證，恩雜魯胺等其他新型內(nèi)分泌藥物尚未在中國上市。因此，本共識將從條件保障、人員培訓(xùn)、適應(yīng)證優(yōu)化選擇、治療相關(guān)并發(fā)癥防治和患者管理等方面，多角度全面介紹接受醋酸阿比特龍治療的晚期前列腺癌患者的治療相關(guān)安全性問題，希望通過共識推薦的安全性建議為以醋酸阿比特龍為主的系統(tǒng)化治療在中國晚期前列腺癌患者中的臨床應(yīng)用保駕護(hù)航。

2 醫(yī)院及科室開展新型內(nèi)分泌治療的條件保障

2.1醫(yī)院及科室的組織架構(gòu)隨著對雄激素受體信號在mCRPC演進(jìn)中重要調(diào)控機(jī)制的深入認(rèn)識和針對雄激素信號的新型內(nèi)分泌藥物的研發(fā)，前列腺癌新型內(nèi)分泌藥物治療已經(jīng)成為除化療之外，臨床有效且患者易于接受的重要治療選擇。最新的臨床證據(jù)更顯示ADT聯(lián)合醋酸阿比特龍能夠明顯延長mHSPC患者的總體生存，并已經(jīng)成為治療此類患者的新標(biāo)準(zhǔn)方案之一。醋酸阿比特龍?jiān)谝蚤T診治療為主要模式的情況下，如何選擇適應(yīng)證患者、如何評估藥物療效及安全性，最大限度實(shí)現(xiàn)晚期前列腺癌患者精準(zhǔn)治療和精細(xì)管理，是擺在所有臨床醫(yī)護(hù)人員面前無法回避并需高度重視的實(shí)際問題。開展醋酸阿比特龍治療的醫(yī)療單位和相關(guān)臨床科室切實(shí)可行的條件保障，將是保證安全有效實(shí)施新型內(nèi)分泌治療的重要前提。

2.1.1醫(yī)院保障專家共識推薦:晚期前列腺癌的阿比特龍治療需在?？?泌尿外科或腫瘤內(nèi)科)醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。由于晚期前列腺癌病程較長，病情復(fù)雜多變，治療方案多樣，推薦開展前列腺癌新型內(nèi)分泌治療的醫(yī)院應(yīng)該具備多學(xué)科會診機(jī)制及疑難患者多學(xué)科病例討論機(jī)制。同時(shí)，建議具備處置前列腺癌患者腫瘤相關(guān)及阿比特龍治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的應(yīng)急處理機(jī)制(包括：應(yīng)急會診、科室間轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制等)，以保障接受醋酸阿比特龍治療患者的基本醫(yī)療安全。有條件的單位，推薦組織建立前列腺癌的MDT團(tuán)隊(duì)和?？谱o(hù)理團(tuán)隊(duì)，進(jìn)一步保證前列腺癌醋酸阿比特龍治療的全程一體化管理。

2.1.2科室管理專家共識推薦:開展前列腺癌阿比特龍治療的科室應(yīng)該具備制定針對不同適應(yīng)證人群、不同疾病階段的新型內(nèi)分泌治療方案的臨床決策能力；應(yīng)該具備保證新型內(nèi)分泌治療順利實(shí)施和患者最大化獲益的臨床執(zhí)行能力；應(yīng)該具備及時(shí)有效處理新型內(nèi)分泌治療藥物相關(guān)不良事件、保障新型內(nèi)分泌治療安全的臨床應(yīng)急處理能力；建議具備條件的單位或科室，適時(shí)開展圍繞新型內(nèi)分泌藥物治療研究的探索能力。

2.2醫(yī)護(hù)人員的配置與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療藥物相比，醋酸阿比特龍?jiān)谶m應(yīng)證、療效評估及安全性方面存在一定臨床獨(dú)特性。從事前列腺癌ABI治療的相關(guān)醫(yī)護(hù)人員需要接受規(guī)范的醋酸阿比特龍藥物相關(guān)臨床培訓(xùn)，熟悉掌握mHSPC和mCRPC的疾病特點(diǎn)、新型內(nèi)分泌治療方案的適應(yīng)證和禁忌證、新型內(nèi)分泌治療方案選擇和劑量療程、新型內(nèi)分泌治療藥物及輔助藥物的毒副反應(yīng)及處理原則，同時(shí)需要具備與前列腺癌患者進(jìn)行身心教育的溝通能力及實(shí)施個(gè)體化治療的臨床決策能力。

專家共識推薦:醋酸阿比特龍的主要適應(yīng)人群集中在mCRPC及mHSPC，患者病情復(fù)雜危重；與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療藥物相比，其在毒副反應(yīng)方面具有特殊性；且患者對阿比特龍的治療反應(yīng)具有較大的異質(zhì)性。因此，開展醋酸阿比特龍治療的單位需具備熟知此藥物治療方案的個(gè)體化模式、療效評估方式及毒副反應(yīng)的監(jiān)控和處置并經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的臨床醫(yī)護(hù)人員，最終保證患者的阿比特龍治療的精準(zhǔn)、安全、高效。

2.3患者的教育及管理醋酸阿比特龍，無論是作為mCRPC患者的一線還是二線治療藥物，亦或是作為mHSPC，尤其是高腫瘤負(fù)荷的mHSPC患者的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療方案，其臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界的臨床療效和安全性都具一定優(yōu)勢。但由于醫(yī)護(hù)人員或患者對待新型治療方案可能還存在“墨守成規(guī)”的心態(tài)，部分醫(yī)護(hù)人員及患者對阿比特龍臨床使用或接受程度有限。因此，在之前“傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療和患者管理”中需要適當(dāng)增加對阿比特龍相關(guān)知識的宣教和普及，包括分享和介紹國內(nèi)外有關(guān)阿比特龍治療的最新研究進(jìn)展，以提高前列腺癌患者對自身疾病現(xiàn)狀、后續(xù)發(fā)展趨勢的宏觀認(rèn)識和整體把握，從而改善患者治療和隨訪依從性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理新型內(nèi)分泌治療過程中可能的毒副反應(yīng)，最大限度發(fā)揮新型內(nèi)分泌治療價(jià)值?；颊呓逃凸芾淼膬?nèi)容要特別重視：阿比特龍適應(yīng)證及個(gè)體化治療的選擇；輔助用藥的合理化使用；藥物及其他藥物間相互作用；毒副反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和處理； 阿比特龍的療效評價(jià)。

新型內(nèi)分泌治療患者的教育與管理，是對前列腺癌傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療和化療患者教育與管理的補(bǔ)充，這種患者教育管理的一脈相承，使前列腺癌全程一體化管理得到進(jìn)一步的延續(xù)和完善[15]。相關(guān)科室需要建立專業(yè)化的前列腺癌專科醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)，配備專門的隨訪和患者管理專員，做好系統(tǒng)化、規(guī)范化的前列腺癌隨訪和數(shù)據(jù)庫登記，開展有針對性的患者教育和管理活動，為患者提供包括新型內(nèi)分泌治療在內(nèi)的優(yōu)化治療方案，使患者受益最大化。此外，有條件的單位應(yīng)通過多學(xué)科診療(multi-disciplinary team，MDT)模式和臨床轉(zhuǎn)化研究，探索新型內(nèi)分泌治療藥物在不同疾病情景模式下前列腺癌患者的個(gè)體化治療方案。

專家共識推薦:應(yīng)將傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療、以阿比特龍為代表的新型內(nèi)分泌治療和化療有序組合，構(gòu)建完善的前列腺癌患者全程管理，并建議通過前列腺癌?？漆t(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)、前列腺癌MDT診療模式督促和實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)患者的教育和管理，使臨床療效在接受治療的患者端得到最大化體現(xiàn)。

3 實(shí)施操作

3.1患者評估針對醋酸阿比特龍治療適應(yīng)證人群的特殊性，全面系統(tǒng)準(zhǔn)確地評估晚期前列腺癌患者的治療前基線狀態(tài)和疾病狀態(tài)是實(shí)現(xiàn)新型內(nèi)分泌治療安全有效的重要前提?；颊呓邮馨⒈忍佚堉委熐暗募韧委煼桨?、療效及治療維持時(shí)間、治療前體力狀態(tài)(ECOG評分)(美國東部腫瘤協(xié)作組，Eastern United States Cancer Collaboration Group，ECOG)、血液指標(biāo)(包括：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)水平、睪酮水平、PSA水平等)、腫瘤負(fù)荷狀態(tài)、療效相關(guān)重要指標(biāo)檢測、重要臟器功能狀態(tài)以及合并癥和合并用藥等，均可能影響醋酸阿比特龍的臨床使用和安全性評測。適應(yīng)證的選擇不當(dāng)將可能影響后續(xù)治療的療效并帶來安全隱患。

專家共識推薦:前列腺癌患者在確定ABI治療方案前均需完成對患者身體和疾病基線狀態(tài)的準(zhǔn)確評估，即病史評估、ECOG評分、血液指標(biāo)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、骨顯像及計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)等；如條件允許可考慮采用正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像(positron emission tomography/X-ray computation of body layer imaging，PET/CT)、前列腺特異性膜抗原-PETCT(prostate specific membrane antigen，PSMA-PET/CT)、磁共振全身成像(whole-body MRI)及液態(tài)活檢等新型檢查手段提高評估的準(zhǔn)確性。最終依據(jù)患者基線狀態(tài)和腫瘤狀態(tài)的全面系統(tǒng)評估，優(yōu)化醋酸阿比特龍的最佳適應(yīng)證人群。

3.2用藥方案的合理化選擇采用醋酸阿比特龍治療的前列腺癌患者的用藥合理化，將在很大程度上決定患者的治療前景和效果，具體的用藥情境如表1所示[10-12，16-18]。

表1醋酸阿比特龍治療前列腺癌的用藥情境模式

應(yīng)用情境mHSPCmCRPC專家共識推薦ADT聯(lián)合阿比特龍作為一線治療方案(較ADT治療,死亡風(fēng)險(xiǎn)下降38%～39%)推薦ADT聯(lián)合阿比特龍(OS較對照組延長4.4～4.6個(gè)月)作為標(biāo)準(zhǔn)的一線/二線治療方案新型內(nèi)分泌藥物劑量及服用方法口服阿比特龍(1 000 mg,1次/d)聯(lián)合潑尼松(5 mg,1次/d)口服阿比特龍(1 000 mg,1次/d)聯(lián)合潑尼松(5 mg,2次/d)

注：“推薦”依據(jù)來源于Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；mHSPC：轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌；mCRPC：轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌；ADT: 雄激素剝奪治療。

3.2.1mHSPC患者醋酸阿比特龍治療的優(yōu)化選擇 醋酸阿比特龍?jiān)贚ATITUDE研究中已經(jīng)證實(shí)了對于高腫瘤負(fù)荷mHSPC患者(GS8-10，3處以上骨轉(zhuǎn)移病灶或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等3項(xiàng)危險(xiǎn)因素至少滿足2項(xiàng))有良好的生存獲益。同期發(fā)表的STAMPEDE研究中，針對mHSPC患者的結(jié)果顯示，與ADT治療相比，ADT聯(lián)合阿比特龍治療使mHSPC患者人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了39%，治療失敗風(fēng)險(xiǎn)(treatment failure)下降了71%。

專家共識推薦:針對mHSPC患者，尤其是高腫瘤負(fù)荷患者，ADT聯(lián)合阿比特龍推薦作為治療mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。

3.2.2mCRPC患者醋酸阿比特龍治療的優(yōu)化選擇 隨著對mCRPC發(fā)生和演進(jìn)分子機(jī)制的深入研究，近年來，新型內(nèi)分泌藥物阿比特龍和恩雜魯胺先后成為mCRPC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物[10-12，19-21]，但兩種新型內(nèi)分泌藥物之間尚缺乏頭對頭的前瞻性研究，針對mCRPC患者個(gè)體的具體治療方案，需根據(jù)患者的疾病狀態(tài)、體力狀態(tài)、療效相關(guān)分子或病理表型、患者經(jīng)濟(jì)狀況以及對治療藥物的接受程度和治療意愿等進(jìn)行個(gè)體化選擇。在臨床工作中，建議根據(jù)患者的特點(diǎn)選擇不同的新型內(nèi)分泌治療適應(yīng)證人群。對于既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變(如癲癇發(fā)作)、跌倒風(fēng)險(xiǎn)高、嚴(yán)重體虛乏力的患者，應(yīng)優(yōu)先考慮使用醋酸阿比特龍。而對于存在潑尼松禁忌證、不可控制的糖尿病、活動性消化道潰瘍、肝功能異常及心臟射血分?jǐn)?shù)低于50%的mCRPC患者，應(yīng)優(yōu)先考慮使用恩雜魯胺[22]。

專家共識推薦:以阿比特龍和恩雜魯胺為代表的新型內(nèi)分泌藥物先后成為治療mCRPC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但目前尚缺乏不同內(nèi)分泌藥物之間療效與安全性直接比較的臨床證據(jù)，綜合考慮患者基礎(chǔ)疾病狀態(tài)、體力狀態(tài)、療效相關(guān)分子或病理表型、經(jīng)濟(jì)狀況以及患者對治療藥物的接受程度和治療意愿等進(jìn)行個(gè)體化選擇可能是臨床切實(shí)可行的優(yōu)選辦法。

3.2.3阿比特龍治療潛在標(biāo)記物的檢測及篩選 AR-V7(Androgen Receptor Variant-7)是雄激素受體(AR)的一種剪切變異體，在沒有配體(如睪酮和雙氫睪酮)存在的情況下，也能通過與AR形成異二聚體啟動AR的核轉(zhuǎn)位，繼而刺激雄激素軸相關(guān)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[23]。盡管有個(gè)別研究報(bào)道，少部分AR-V7 陽性mCRPC患者仍能從阿比特龍治療中獲益[24]。但多數(shù)ARV-7相關(guān)研究仍然強(qiáng)烈提示其mRNA或蛋白水平的表達(dá)與ABI較差的治療反應(yīng)有關(guān)[25]。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)治療的mCRPC患者中，AR-V7在CTC中的陽性CTC檢出率僅3%[26]。

專家共識推薦:ARV-7在臨床常規(guī)檢測時(shí)機(jī)尚不成熟，建議在臨床研究中進(jìn)行AR-V7檢測，以便幫助臨床醫(yī)師進(jìn)一步了解ARV-7的檢測與醋酸阿比特龍療效之間的確切關(guān)系，協(xié)助推動臨床精準(zhǔn)治療方案的實(shí)施。

前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌(intraductal carcinoma of prostate，IDC-P)是2016年被世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)新確認(rèn)的一種前列腺癌病理類型，被認(rèn)為與CRPC的發(fā)生與演進(jìn)相關(guān)，若在mHSPC和mCRPC的穿刺組織中檢出，則高度提示患者預(yù)后不佳[27]。國內(nèi)四川大學(xué)華西醫(yī)院的系列研究顯示，IDC-P陽性的mCRPC患者，阿比特龍治療的PSA應(yīng)答率明顯優(yōu)于多西他賽(52.4%vs.21.7%，P=0.035)，同時(shí)阿比特龍治療的PSA-PFS 和 OS也優(yōu)于多西他賽(PSA-PFS:13.5vs.6.0月，P=0.012; OS:未達(dá)到vs.14.7月，P=0.128)[28]?；谏鲜龌仡櫺耘R床研究結(jié)果，該院已經(jīng)開展了IDC-P與mCRPC患者分型治療相關(guān)性的前瞻性臨床試驗(yàn)(NCT03356444)，其研究結(jié)果值得期待。

專家共識推薦:IDC-P的診斷有賴于mCRPC患者原發(fā)病灶的二次穿刺，其與mCRPC分型治療的相關(guān)性尚缺乏大宗前瞻性研究證實(shí)，屬于探索性臨床研究?？紤]到IDC-P在國內(nèi)回顧性研究中的分型治療價(jià)值，多數(shù)專家建議，在具備二次穿刺條件和病理診斷能力的單位，可以考慮mCRPC患者在臨床診斷和確定治療方案前，通過二次穿刺診斷IDC-P，并據(jù)此開展mCRPC的個(gè)體化治療。

3.3醋酸阿比特龍治療的臨床操作

3.3.1醋酸阿比特龍治療劑量選擇 針對mCRPC患者，推薦醋酸阿比特龍治療劑量為1 000 mg口服，1次/d，與潑尼松5 mg口服，2次/d聯(lián)用。針對mHSPC患者，推薦劑量為1 000 mg口服，1次/d，與潑尼松5 mg口服1次/d聯(lián)用。本品須空腹服用，與食物同時(shí)服用會增加本品的全身暴露量。在服用本品之前至少2 h，和服用本品之后至少1 h內(nèi)不得進(jìn)食。本品應(yīng)當(dāng)伴水整片吞服，且勿掰碎或咀嚼服用。

3.3.2醋酸阿比特龍與其他藥物之間的相互作用 阿比特龍是細(xì)胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)的底物，理論上在治療期間應(yīng)避免或慎用CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁、苯巴比妥)和CYP3A4抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、尼群地平、葡萄汁、諾氟沙星、泰利霉素)。雖然尚無關(guān)于接受強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑治療期間本品劑量調(diào)整的臨床數(shù)據(jù)，但鑒于潛在的相互作用，如果必須合并使用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑，需在合并用藥期間增加本品的給藥頻率至2次/d(例如，從1 000 mg 1次/d增至1 000 mg 2次/d)。在停止合并使用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑后，應(yīng)將本品調(diào)整至原給藥劑量和頻率。值得注意的是，CYP3A4抑制劑酮康唑在藥代動力學(xué)研究中并沒有發(fā)現(xiàn)對阿比特龍代謝的影響。此外，阿比特龍是CYP1A2、CYP2D6、CYP2C8的強(qiáng)抑制劑，應(yīng)避免治療窗窄的CYP1A2、CYP2D6、CYP2C8底物類藥物(如右美沙芬、硫利達(dá)嗪)。

專家共識推薦:阿比特龍主要通過肝酶CYP3A4代謝，服藥期間合并使用CYP3A4誘導(dǎo)劑和抑制劑可能影響阿比特龍的代謝，在臨床治療過程中需引起臨床醫(yī)生和患者的高度重視。

3.4療效評估足夠的藥物暴露對于準(zhǔn)確評價(jià)療效至關(guān)重要，這在腫瘤治療中尤為突出。在前列腺癌的治療中，由于“閃爍現(xiàn)象”的存在，部分患者在治療初期可能出現(xiàn)前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)上升，腫瘤體積增大，癥狀加重或轉(zhuǎn)移病灶惡化等疾病假性進(jìn)展的表現(xiàn)[29-30]。若由于“閃爍現(xiàn)象”的干擾錯誤判斷治療無效而過早中止治療，這部分患者則可能無法從有效的治療中獲益。為了更準(zhǔn)確地評估治療效果，保證治療患者療效獲益的最大化，前列腺癌臨床試驗(yàn)協(xié)作組(Prostate Cancer Clinical Trial Working Group,PCWG)早在2008年就推薦將12周作為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)患者接受一線藥物治療評價(jià)療效的最低藥物暴露時(shí)間[31]。

PCWG在2016年再次更新了CRPC患者的療效評估標(biāo)準(zhǔn)，在PCWG2的基礎(chǔ)上引入了“不再臨床獲益”(no longer clinically benefiting，NLCB)的概念作為mCRPC患者終止某種治療的依據(jù)[32]。這一概念特別強(qiáng)調(diào)了在使用藥物治療晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的過程中，治療的主要目的不在于疾病的治愈，而在于延緩病情進(jìn)展及維持必要的生活質(zhì)量。

專家共識推薦:在mCRPC或mHSPC治療階段，患者藥物治療的療效評價(jià)需要包涵以下3個(gè)方面：記錄并評估臨床血液分子指標(biāo)(PSA)的進(jìn)展；記錄并評估軟組織及骨轉(zhuǎn)移病灶影像學(xué)的進(jìn)展；記錄并評估患者報(bào)告的療效(patient reporting outcomes，PROs)情況，并按照“不再臨床獲益”原則評估藥物治療療效。醋酸阿比特龍療效評估指標(biāo)和評估頻率的推薦意見如表2所示。

3.4.1生化指標(biāo)評估 在各種針對前列腺癌的相關(guān)生化指標(biāo)中，血清PSA的評估尤為重要。參考PCWG3推薦：對于初始治療有效的患者，若血清PSA超過治療過程中PSA最低值的25%，且絕對值>1 ng/mL，并在發(fā)現(xiàn)其升高后的3周重復(fù)確認(rèn)后，可以判定患者出現(xiàn)PSA進(jìn)展；對于初始治療后PSA持續(xù)升高的患者，在治療12周時(shí)，PSA升高超過PSA基線值的25%，且絕對值>1 ng/mL時(shí)，判定PSA進(jìn)展。乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、睪酮(testosterone，T)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR)及循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell，CTC)等指標(biāo)雖然目前沒有統(tǒng)一判定進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，但參考PCWG3標(biāo)準(zhǔn)中推薦：應(yīng)與PSA同時(shí)進(jìn)行檢測并記錄。

表2醋酸阿比特龍臨床評價(jià)指標(biāo)及時(shí)機(jī)選擇

評估指標(biāo)推薦評估時(shí)機(jī)臨床指標(biāo) 癥狀/體能狀態(tài)每4周(推薦)血液分子指標(biāo) PSA每4周(推薦) ALK、LDH每4周(推薦) 血生化、血常規(guī)每4周(推薦) 循環(huán)腫瘤細(xì)胞每4周(可選)影像學(xué)檢查 骨掃描前24周每8周1次,之后每12周1次 CT/MRI前24周每8周1次,之后每12周1次患者報(bào)告的治療結(jié)局 止痛藥使用情況(阿 片類/非阿片類)每4周(推薦)

PSA:前列腺特異抗原；ALK：堿性磷酸酶；LDH:乳酸脫氫酶；CT/MRI：計(jì)算機(jī)斷層掃描/磁共振成像。

專家共識推薦:PSA是評價(jià)晚期前列腺癌療效的重要生化指標(biāo)，建議在接受阿比特龍治療前做好基線水平的檢測，同時(shí)建議掌握睪酮、ALP、HGB、LDH、NLR等生化指標(biāo)的基線水平。接受治療后的前4個(gè)周期每個(gè)周期都進(jìn)行PSA、血生化等指標(biāo)的監(jiān)測，但評價(jià)療效需要在治療后的12周進(jìn)行。

3.4.2影像指標(biāo)評估 阿比特龍治療伴骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者時(shí)，同樣可能出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶的“閃爍現(xiàn)象”[33]。由于骨轉(zhuǎn)移病灶出現(xiàn)“閃爍”的比例較高，對于前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移病灶的療效評估建議采用99Tc標(biāo)記的全身骨顯像，必要時(shí)可以輔以局部CT或MRI加以確認(rèn)，有條件患者亦可接受PETCT檢測評估。評估標(biāo)準(zhǔn)建議遵循 “2+2原則”，即在治療初期(8周內(nèi))的首次復(fù)查時(shí)若發(fā)現(xiàn)2個(gè)新發(fā)病灶，但這些病灶在第二個(gè)訪視周期復(fù)查時(shí)穩(wěn)定且沒有新發(fā)病灶時(shí)，不能判定為骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展；但若在第二個(gè)訪視周期或以后的訪視周期中發(fā)現(xiàn)了初次訪視周期2個(gè)病灶以外的新發(fā)病灶(2個(gè)或以上)，則可以判定骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展(圖1)。

圖1前列腺癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展[32]

專家共識推薦:淋巴結(jié)和內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移病灶基本為可測量轉(zhuǎn)移病灶，針對這些轉(zhuǎn)移灶的評估建議通過CT或MRI檢查后參考RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[34]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶及肺、肝、腎上腺、腦及其他軟組織轉(zhuǎn)移病灶的具體評估參考表3。

專家共識推薦:骨轉(zhuǎn)移病灶是前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移病灶，但骨轉(zhuǎn)移病灶為非可測量病灶，評估較為困難。盡管有包括CT、whole-body MRI、PETCT及全身骨顯像等技術(shù)可以評估骨病灶的變化，綜合考慮后仍推薦全身骨顯像為常規(guī)使用的骨病灶評估方法。但在評估過程中，需注意“骨閃爍”現(xiàn)象，建議參考PCWG3推薦的“2+2”原則進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移病灶的評估。

3.4.3患者報(bào)告的治療結(jié)局(PRO)評估 PROs的評價(jià)內(nèi)容包括記錄所有患者的疼痛強(qiáng)度、止痛藥物的劑量和方案、患者生活質(zhì)量評分以及患者報(bào)告的藥物治療相關(guān)毒副反應(yīng)等?；颊咧委熯^程中，疼痛評分增加超過2分則可以判定PROs進(jìn)展；除此以外，止痛藥物的方案更改或因?yàn)樘弁葱枰黾悠渌雇粗委煼桨?如放療等)，亦可以考慮進(jìn)展。同時(shí)，臨床還應(yīng)注重PROs的進(jìn)展時(shí)間。

專家共識建議:治療過程中，必須重視患者報(bào)告治療結(jié)局的信息收集和記錄。建議在評估藥物治療效果時(shí)，需綜合考慮PSA、影像指標(biāo)和患者PRO的評估結(jié)果，以盡可能使更多患者接受更長時(shí)間的有效治療。PROs仍然算是新鮮事物，專家建議組織力量開展多中心研究，建立適合中國人群的列腺癌患者報(bào)告結(jié)局測量工具(patient-reported outcomes measurement information system，PROMs)。

表3軟組織轉(zhuǎn)移病灶評估方法

轉(zhuǎn)移灶基線測量值判定結(jié)果淋巴結(jié)最短徑線>1.5 cm參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn),按可測量病灶評估最短徑線1.0～1.5 cm考慮病理性長大,但病灶評價(jià)需按不可測量病灶評估最短徑線<1.0 cm如病灶徑線較基線增加5 mm及以上,病灶進(jìn)展肺、肝、腎上腺、腦及其他軟組織最長徑線>1.0 cm①參照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)按可測量病灶評估②單個(gè)器官多個(gè)病灶:最多評估記錄5處病灶變化情況③多個(gè)器官多個(gè)病灶:每個(gè)器官最多評估2個(gè)病灶,所有評估病灶不超過5處

RECIST：實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

3.4.4停藥時(shí)機(jī)的選擇 最終確定接受治療的mCRPC或mHSPC患者是否停藥或調(diào)整治療方案，不能以上述療效評價(jià)的某一方面為依據(jù)，而需至少滿足兩個(gè)或以上的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作為判定進(jìn)展的依據(jù)。在阿比特龍治療過程中，患者僅僅出現(xiàn)血清PSA的持續(xù)升高，而轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定且患者一般情況維持良好，則判定患者并未達(dá)到NLCB，可以繼續(xù)維持治療；但若患者在PSA持續(xù)升高的同時(shí)，還同時(shí)存在轉(zhuǎn)移病灶的影像學(xué)進(jìn)展或一般情況的惡化，則可以判定患者達(dá)到NLCB，建議終止該治療。此外，尚有少部分患者可能因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)停藥或更換治療方案。

專家共識推薦:阿比特龍停藥標(biāo)準(zhǔn)包括疾病進(jìn)展和藥物毒性反應(yīng)不能耐受兩方面。臨床建議參考“不再臨床獲益”標(biāo)準(zhǔn)評判患者停藥時(shí)機(jī)；建議參考常見不良反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)4.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE Version 4.0)，當(dāng)出現(xiàn)4～5級不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)停藥。

3.5醋酸阿比特龍不良反應(yīng)的預(yù)防/處理對策及特殊人群的治療

3.5.1肝功能異常相關(guān)事件及合并肝功能異常患者人群的治療 臨床研究顯示，阿比特龍治療后肝臟功能異?！骞缺D(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)升高的發(fā)生率約為10%～13%。用藥前應(yīng)該評估肝功能情況，治療期間定期監(jiān)測ALT、AST與總膽紅素水平變化。藥物相關(guān)性肝損傷由于缺乏特異性的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及組織學(xué)改變，診斷相對困難，需要明確肝損傷與藥物的因果關(guān)系，并除外其他原因所導(dǎo)致的肝損傷。

3.5.1.1治療期間發(fā)生肝功能損害時(shí)的劑量調(diào)整方案 ①ALT和/或AST升高大于5倍正常值高限(upper limit of normal value，ULN)，或總膽紅素升高>3倍ULN，須暫停阿比特龍治療;②在肝功能水平恢復(fù)到基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN 且總膽紅素≤1.5×ULN后，可減量恢復(fù)治療(750 mg,1 次/d)；對恢復(fù)治療患者，至少每 2 周監(jiān)測 1 次肝功能指標(biāo)，3 個(gè)月后每月監(jiān)測 1 次；③如果減量治療再次發(fā)生肝毒性，可在肝功能檢查值恢復(fù)到基線水平或 AST和 ALT≤2.5×ULN 并且總膽紅素≤1.5×ULN 后，降低劑量至500 mg，1次/d,再次治療；④如果500 mg，1次/d，給藥時(shí)再次發(fā)生肝毒性，須停藥不再使用。

3.5.1.2針對治療前合并肝功能異?；颊叩陌⒈忍佚堉委煼桨钢贫?①基線輕度肝功能損害患者(Child-Pugh分級 A級)，按標(biāo)準(zhǔn)方案治療，無需調(diào)整劑量，但仍需每月監(jiān)測肝功能水平；②基線中度肝功能損害患者(Child-Pugh分級B級)，阿比特龍推薦劑量為250 mg，1次/d，并在治療前、治療第1個(gè)月內(nèi)每周、隨后2個(gè)月每2周，以及之后的每個(gè)月監(jiān)測ALT、 AST和膽紅素水平；③基線重度肝功能損害患者(Child-Pugh分級C級)，不應(yīng)使用阿比特龍。

專家共識推薦:采用肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)對患者肝功能損害進(jìn)行評估分級，并依此指導(dǎo)阿比特龍治療方案制定和劑量調(diào)整。

3.5.2鹽皮質(zhì)激素堆積相關(guān)不良事件 由于阿比特龍對 CYP17 的抑制作用會導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素水平升高，可能會引起高血壓、低鉀血癥和體液潴留。與皮質(zhì)類固醇合用可抑制促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)，從而降低這些不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。盡管如此，阿比特龍?jiān)谥袊椿焟CRPC患者人群中開展的3002研究顯示，未化療mCRPC患者阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療組低鉀血癥發(fā)生率為8%(單用潑尼松組為5%)，高血壓發(fā)生率為15%(單用潑尼松組為14%)，水腫/體液潴留罕見。沒有出現(xiàn)與低鉀血癥、高血壓或水腫/體液潴留相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或者死亡[35]。

專家共識推薦:對于患有基礎(chǔ)疾病并可能因血壓升高、低鉀血癥和體液潴留而加重的患者，如心力衰竭、近期發(fā)生心肌梗塞或室性心律失常，須慎用阿比特龍，如果出現(xiàn)臨床顯著的心臟功能二級者，應(yīng)暫停阿比特龍治療。

3.5.2.1高血壓 研究顯示，對高血壓進(jìn)行積極有效治療基礎(chǔ)上，阿比特龍治療期間不增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[35]。在使用阿比特龍治療期間，如果患者出現(xiàn)1級高血壓(收縮壓在140～159 mmHg之間或舒張壓在90～99 mmHg之間)，采用常規(guī)的單藥降血壓治療，但應(yīng)謹(jǐn)慎使用β受體阻滯劑，避免使用螺內(nèi)酯[35]，治療期間阿比特龍不需要停藥或減量。如果患者出現(xiàn)2級及以上高血壓(收縮壓在160 mmHg 以上或舒張壓在100 mmHg以上)時(shí)，應(yīng)采用聯(lián)合藥物降血壓治療。如果出現(xiàn)3～4級高血壓，處理原則可參考阿比特龍3002臨床研究方案，即暫停服用藥物，并且調(diào)整或增加降壓藥的使用以控制血壓，必要時(shí)請心內(nèi)科協(xié)助會診處理。當(dāng)高血壓緩解至 ≤ 1級或基線水平時(shí)，可將阿比特龍恢復(fù)至全劑量；恢復(fù)治療后若再次出現(xiàn)高血壓，在停藥并控制血壓至≤1 級或基線水平后，降低1個(gè)劑量單位恢復(fù)用藥；如果在采取了最佳醫(yī)學(xué)處理方式和2次減量后再次出現(xiàn)毒性，則停用醋酸阿比特龍。

專家共識推薦:①在開始阿比特龍治療前需仔細(xì)評估心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，建議檢測患者基線血壓、心電圖及心功能；②阿比特龍治療期間，建議前3個(gè)月每日檢測血壓變化，每個(gè)月監(jiān)測心電圖變化，每3個(gè)月監(jiān)測心功能，或在治療期間出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)監(jiān)測；③在阿比特龍治療期間出現(xiàn)的高血壓，處理原則可參考阿比特龍3002臨床研究方案。

3.5.2.2低鉀血癥 由于阿比特龍抑制CYP17-α羥化酶和C17，20 裂解酶，引起脫氧皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮的產(chǎn)量增加[36]，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管和集合管對鉀離子的排泄，從而導(dǎo)致低鉀血癥的發(fā)生。

對于使用阿比特龍治療的患者：①在開始治療前，評估患者基線血鉀水平；②治療的前3個(gè)月，每2周監(jiān)測1次血鉀，此后每月監(jiān)測1次；③對于接受治療前出現(xiàn)過低鉀血癥的患者，應(yīng)注意維持患者的血鉀水平不低于4 mmol/L；④一旦發(fā)現(xiàn)疑似低鉀血癥的癥狀，應(yīng)及時(shí)檢測血鉀，并根據(jù)低鉀的程度予以糾正，血清鉀濃度在 3.0～3.5 mmol/L 的患者首選口服補(bǔ)鉀。血鉀低于3.0 mmol/L 的患者需靜脈補(bǔ)鉀，同時(shí)予以心電監(jiān)測。補(bǔ)鉀遵循常規(guī)原則，每日補(bǔ)鉀量不超過200 mmol(15 g氯化鉀)。

專家共識推薦:在開始阿比特龍治療前需評估患者基線血鉀水平，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測血鉀變化情況，對于低鉀血癥應(yīng)積極糾正，并盡可能避免低鉀血癥的出現(xiàn)。

3.5.2.3水鈉潴留 阿比特龍相關(guān)的水腫/體液潴留較常見的癥狀是下肢水腫。對于出現(xiàn)下肢水腫的患者，可以給與相應(yīng)的支持治療，主要控制水鈉攝入和增加水鈉排出。一般情況下，入水量少于前日出水量的500 mL左右，鈉鹽攝入控制在5～6 g/d。增加水鈉排出首選利尿劑和脫水劑。臨床常用呋塞米20～40 mg，1次/d，口服最大劑量一般為100 mg/d；治療期間阿比特龍不需要停藥或減量。

專家共識推薦:使用阿比特龍期間出現(xiàn)的水鈉潴留可建議飲食調(diào)整進(jìn)行控制，若效果不佳可采用藥物對癥治療，但選擇藥物治療時(shí)應(yīng)注意與高血壓及低血鉀協(xié)同治療。

3.5.3心腦血管不良事件及合并心腦血管基礎(chǔ)疾病患者的阿比特龍治療方案制定 阿比特龍治療的心腦血管不良事件發(fā)生率不高[16,18-20]，主要包括：高血壓、房顫、心律失常、心力衰竭、心肌梗死、出血性/缺血性腦血管事件等，但一旦發(fā)生，甚至是致命的，因此在治療期間需要特別重視。而一項(xiàng)在對治療前存在心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的mCRPC患者中開展的研究表明，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)控制良好的情況下，長期服用阿比特龍不會顯著增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

引起房顫的具體原因還未清楚，主要治療在于控制血壓，減少因高血壓或血流動力學(xué)異常誘發(fā)房顫的可能。在出現(xiàn)房顫的情況下，要盡早予以干預(yù)治療，使用藥物復(fù)律、控制心室率，抗凝治療預(yù)防栓塞。

充血性心功能衰竭和心肌梗死是嚴(yán)重的新型內(nèi)分泌藥物治療相關(guān)的心血管不良事件，應(yīng)針對患者心血管情況作出合理評估，對于發(fā)生心肌梗死高風(fēng)險(xiǎn)患者，建議患者使用阿司匹林、華法林、肝素等抗凝藥物，但應(yīng)避免使用氯吡格雷。

專家共識推薦:針對治療前合并心血管基礎(chǔ)疾病的患者，在使用新型內(nèi)分泌藥物之前以及期間必須藥物控制血壓、糾正低鉀血癥；在治療期間必須密切監(jiān)測循環(huán)系統(tǒng)及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定情況。

編輯和執(zhí)筆專家(按姓氏拼音排序)

董柏君 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科

賀大林 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

李名釗 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院泌尿外科

李永紅 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

李振華 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

劉冉錄 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科

沈朋飛 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

盛錫南 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

王 龍 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院泌尿外科

王行環(huán) 武漢大學(xué)中南醫(yī)院泌尿外科

王志平 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科

魏 強(qiáng) 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

吳開杰 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

楊中華 武漢大學(xué)中南醫(yī)院泌尿外科

曾 浩 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

張 爭 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

朱 耀 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

參與審稿和討論專家(按姓氏拼音排序)

程 躍 寧波市第一醫(yī)院泌尿外科

傅 強(qiáng) 上海市第六人民醫(yī)院泌尿外科

高 新 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院泌尿外科

龔 侃 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

黃翼然 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科

金訊波 山東省立醫(yī)院泌尿外科

孔垂?jié)?中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

李建興 北京清華長庚醫(yī)院泌尿外科

梁朝朝 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

齊 琳 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院泌尿外科

王東文 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

王 健 青海大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科

王玉杰 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

魏金星 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

吳小候 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

徐 勇 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科

參考文獻(xiàn)：

[1] SIEGEL RL，MILLER KD，JEMAL A. Cancer statistics，2018[J]. CA Cancer J Clin,2018,68(1):7-30.

[2] 韓蘇軍,張思維,陳萬青,等.中國前列腺癌發(fā)病現(xiàn)狀和流行趨勢分析[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(4):330-334.

[3] PROSTATE CANCER TRIALISTS COLLABORATIVE GROUP.Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer:an overview of the randomised trials[J]. Lancet,2000,355(9214):1491-1498.

[4] WU JN，F(xiàn)ISH KM，EVANS CP，et al. No improvement noted in overall or cause-specific survival for men presenting with metastatic prostate cancer over a 20-year period[J].Cancer,2014,120(6):818-823.

[5] ZHAO T，LIAO B，YAO J，et al. Is there any prognostic impact of intraductal carcinoma of prostate in initial diagnosed aggressively metastatic prostate cancer?[J].Prostate,2015,75(3):225-232.

[6] CHEN XQ，HUANG Y，LI X，et al.Efficacy of maximal androgen blockade versus castration alone in the treatment of advanced prostate cancer:a retrospective clinical experience from a Chinese medical centre[J].Asian J Androl,2010,12(5):718-727.

[7] TANGEN CM，HUSSAIN MH，HIGANO CS，et al.Improved overall survival trends of men with newly diagnosed M1prostate cancer: a SWOG phase III trial experience(S8494，S8894 and S9346)[J].J Urol，2012,188(4):1164-1169.

[8] NELSON PS. Molecular states underlying androgen receptor activation:A framework for therapeutics targeting androgen signaling in prostate cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(6),644-646.

[9] KNUDSEN KE，PENNING TM. Partners in crime: deregulation of AR activity and androgen synthesis in prostate cancer[J].Trends Endocrinol Metab,2010，21(5):315-324.

[10] DE BONO JS，LOGOTHETIS CJ，MOLINA A，et al.Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer[J]. N Engl J Med,2011,364(21):1995-2005.

[11] RYAN CJ，SMITH MR，DE BONO JS，et al.Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy[J].N Engl J Med,2013,368(2):138-148.

[12] RYAN CJ，SMITH MR，F(xiàn)IZAZI K，et al.Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer(COU-AA-302): final overall survival analysis of arandomised，double-blind，placebo-controlled phase 3 study[J].Lancet Oncol，2015,16(2):152-160.

[13] NCCN. NCCN Clinical practice guidelines in oncology(NCCN Guidelines?)[S].2018，https://www.nccn.org/.

[14] EAU. EAU Guidelines[S].2017.

[15] 賀大林. 前列腺癌賀大林2016觀點(diǎn)[J]. 2017，科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,北京：2016：217-224.

[16] BEER TM，ARMSTRONG AJ，RATHKOPF DE，et al.Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy[J].N Engl J Med,2014,371(5):424-433.

[17] FIZAZI K，SCHER HI，MOLINA A，et al.Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301randomised，double-blind，placebo-controlled phase 3 study[J].Lancet Oncol,2012,13(10):983-992.

[18] SCHER HI，F(xiàn)IZAZI K，SAAD F，et al.Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy[J].N Engl J Med,2012,367(13):1187-1197.

[19] PENSON DF, ARMSTRONG AJ，CONCEPCION R，et al.Enzalutamide versus bicalutamide in castration-resistant prostate cancer: the strive trial[J].J Clin Oncol,2016,34(18):2098-2106.

[20] SHORE ND，CHOWDHURY S，VILLERS A，et al.Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer(TERRAIN): arandomised，double-blind，phase 2 study[J].Lancet Oncol,2016,17(2):153-163.

[21] SLOVIN S，CLARK W，CARLES J，et al.Seizure rates in enzalutamide-treated men with metastatic castration-resistant prostate cancer and risk of seizure:the UPWARD study[J].JAMA Oncol,2017.

[22] GILLESSEN S，ATTARD G，BEER TM，et al.Management of patients with advanced prostate cancer: the report of the advanced prostate cancer consensus conference APCCC 2017[J].Eur Urol，2018,73(2):178-211.

[23] ANTONARAKIS ES.Predicting treatment response in castration-resistan prostate cancer: could androgen receptor variant-7 hold the key?[J].Expert Rev Anticancer Ther,2015,15(2):143-145.

[24] BERNEMANN C，SCHNOELLER TJ，LUEDEKE M，et al.Expression of AR-V7 in circulatingtumour cells does not preclude response to next generation androgen deprivation therapy in patients with castration resistant prostate cancer[J].Eur Urol,2017,71(1):1-3.

[25] ANTONARAKIS ES，LU C，WANG H，et al.AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer[J].N Engl J Med，2014,371(11):1028-1038.

[26] SCHER HI，LU D，SCHREIBER NA，et al.Association of AR-V7 on circulating tumor cells as a treatment-specific biomarker with outcomes and survival in castration-resistant prostate cancer[J].JAMA Oncol,2016,2(11):1441-1449.

[27] CHEN Z，CHEN N，SHEN P，et al.The presence and clinical implication of intraductal carcinoma of prostate in metastatic castration resistant prostate cancer[J].Prostate,2015,75(12):1247-1254.

[28] ZHAO J，SHEN P，SUN G，et al.The prognostic implication of intraductal carcinoma of the prostate in metastatic castration-resistant prostate cancer and its potential predictive value in those treated with docetaxel or abiraterone as first-line therapy[J].Oncotarget，2017,8(33):55374-55383.

[29] STERNBERG CN，DE BONO JS，CHI KN，et al.Improved outcomes in elderly patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with the androgen receptor inhibitorenzalutamide: results from the phase III AFFIRM trial[J].Ann Oncol,2014,25(2):429-434.

[30] OLBERT PJ，HEGELE A，KRAEUTER P，et al.Clinical significance of a prostate-specific antigen flare phenomenon in patients with hormone-refractory prostate cancer receivingdocetaxel[J].Anticancer Drugs,2006,17(8):993-996.

[31] SCHER HI，HALABI S，TANNOCK I，et al.Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the prostate cancer clinical trials working group[J].J Clin Oncol,2008,26(7):1148-1159.

[32] SCHER HI，MORRIS MJ，STADLER WM，et al.Trial design and objectives for castration-resistant prostate cancer: updated recommendations from the prostate cancer clinical trials working group 3[J].J Clin Oncol,2016,34(12):1402-1418.

[33] RYAN CJ，SHAH S，EFSTATHIOU E，et al.Phase ii study of abiraterone acetate in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer displaying bone flare discordant with serologic response[J]. Clin Cancer Res,2011，17(14):4854-4861.

[34] EISENHAUERA,EA，THERASSE P，BOGAERTS J，et al. New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(version 1.1)[J]. Eur J Cancer，2009,45:228-247.

[35] VERZONI E，GRASSI P，RATTA R，et al.Safety of long-term exposure to abiraterone acetate in patients with castration-resistant prostate cancer and concomitant cardiovascular risk factors[J].Ther Adv Med Oncol,2016,8(5):323-330.

[36] MARBURY T，LAWITZ E，STONEROCK R，et al.Single-dose pharmacokinetic studies of abiraterone acetate in men with hepatic or renal impairment[J].J Clin Pharmacol,2014,54(7):732-741.