柯高潭，吳茜，陳博，卜碧濤

作者單位華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武漢430030

僵人綜合征（stiff-person syndrome，SPS）是一種以軀體中軸部肌肉進(jìn)行性、波動性僵硬伴陣發(fā)性痙攣為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)少見疾病；突然的刺激可引起痛性痙攣發(fā)作，而睡眠時(shí)癥狀可消失。早期表現(xiàn)缺乏特異性，易出現(xiàn)誤診?，F(xiàn)將我院診治的1例SPS患者報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，23歲，因“腰部肌肉僵硬1年”入院。1年前無明顯誘因出現(xiàn)腰背部陣發(fā)性疼痛，臥床休息不能緩解。3 d后出現(xiàn)腰背部肌肉僵硬，同時(shí)彎腰、下蹲、轉(zhuǎn)身、邁步等動作困難，無四肢麻木無力，夜間睡眠上述癥狀稍緩解，至我院風(fēng)濕科就診，行骶髂關(guān)節(jié)MRI提示左骶髂關(guān)節(jié)面骨質(zhì)水腫，考慮脊柱關(guān)節(jié)病，給予洛索洛芬鈉片、注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白、柳氮磺吡啶治療，腰部肌肉僵硬仍逐漸加重，并出現(xiàn)翻身困難，不能獨(dú)自行走。既往史：身體健康，無外傷史，無家族史。體格檢查：心肺及顱神經(jīng)體征正常，四肢肌力正常；雙側(cè)腰部、臀部、腹部肌肉木板樣緊張，觸診僵硬，左側(cè)為主；雙下肢肌張力呈鉛管樣增高，左側(cè)為主（圖1A）；雙上肢肌張力正常；四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)病理征陰性；深淺感覺正常，共濟(jì)失調(diào)陰性，頸軟；脊柱側(cè)彎及過度前凸，腰椎活動受限。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、輸血全套均正常。腫瘤全套示糖鏈抗原19-9 42.79 U/mL（正常值2.0～37.0 U/mL）。甲狀腺功能正常，甲狀腺免疫示甲狀腺球蛋白抗體280.50 IU/mL（正常值10～115 IU/mL），甲狀腺過氧化物酶抗體＞600 IU/mL（正常值5～34 IU/mL）。風(fēng)濕全套、ANCA、抗心磷脂抗體、類風(fēng)濕全套、血沉均陰性。HLA-B27陰性。血清銅、血清鐵、鐵蛋白均正常。血抗谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗體陽性。心電圖、胸片正常。乳腺彩超示雙側(cè)乳腺增生。腹部彩超、子宮及附件彩超均未見明顯異常。骶髂關(guān)節(jié)MRI示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)面骨質(zhì)硬化。雙腎MRI未見明顯異常。頭部MRI平掃+增強(qiáng)未見明顯異常。肌電圖示雙側(cè)脛、腓神經(jīng)運(yùn)動感覺神經(jīng)傳導(dǎo)正常；雙側(cè)腰骶脊旁肌靜息時(shí)可見不自主復(fù)合電位。治療與隨訪：入院后給予巴氯芬5 mg 3次/天，奧沙西泮15 mg 2次/天治療，第3天可翻身并獨(dú)自緩慢行走，查體肌肉僵硬較前緩解。后給予血漿二重濾過3次，過程為每次處理血漿2 500 mL，丟棄血漿400 mL，補(bǔ)充人血白蛋白100 mL；同時(shí)口服強(qiáng)的松30 mg 1次/天。1月后我院神經(jīng)內(nèi)科門診復(fù)診，癥狀明顯改善，可彎腰、下蹲，雙下肢可彎曲、上抬，行走自如（圖1B）。查體腰背部肌肉輕度緊張，雙下肢肌張力正常。復(fù)查GAD抗體陽性，加用他克莫司3 mg 1次/天，隨訪1年，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

圖1 患者肌張力檢查

2 討論

SPS是1956年由Moersch和Woltman命名[1]的一種自身免疫性疾病，臨床少見，發(fā)病率約為1/100萬[2]。其免疫機(jī)制尚不清楚，常常合并其它自身免疫性疾病，包括糖尿病、甲亢、甲減、惡性貧血、白癜風(fēng)等。其中，約60%～80%SPS患者GAD抗體陽性[1]，GAD是谷氨酸合成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的限速酶；對其致病機(jī)制，部分學(xué)說[3]認(rèn)為是由于突觸囊泡分泌過程中GAD抗原的暴露，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生GAD抗體，該抗體與GABA能神經(jīng)元神經(jīng)末梢的GAD發(fā)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致GABA合成減少[4]及轉(zhuǎn)運(yùn)障礙[5]，從而引起肌肉持續(xù)性興奮。另外，SPS可以是副腫瘤綜合征的一種表現(xiàn)，可出現(xiàn)在小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等患者中；且部分患者存在副腫瘤綜合征相關(guān)抗體，如Gephyrin抗體和Amphiphysin抗體等，這些抗體通過影響GABA及甘氨酸等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生相應(yīng)臨床癥狀[6]。Feng等[7]研究對Gephyrin基因敲除的小鼠和對照組小鼠同時(shí)給予輕微的觸覺刺激，結(jié)果顯示Gephyrin基因敲除的小鼠表現(xiàn)為肢體伸直、僵硬，且出生12 h后上述反應(yīng)更強(qiáng)烈，甚至出現(xiàn)呼吸困難；而對照組小鼠肢體未見明顯反應(yīng)。Geis等[8]研究對大鼠鞘內(nèi)注射抗Amphiphysin的IgG抗體，可誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生肌肉強(qiáng)直痙攣癥狀，且軀干和后肢肌肉僵硬更明顯。

SPS臨床表現(xiàn)為以下幾點(diǎn)：①中年女性多見，進(jìn)行性軸性肌肉僵硬，突然的刺激引起陣發(fā)性痛性痙攣[6,9]，部分患者僵硬首先累及肢體稱為僵肢綜合征（stiff limb syndrome，SLS）；②可被臨床觀察及肌電圖證實(shí)的主動肌與拮抗肌共同收縮[3]；③其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病不能解釋這些臨床癥狀；④抗GAD抗體陽性[3]；⑤苯二氮卓類藥物治療有效[9]。其中，SPS肌電圖表現(xiàn)為靜息時(shí)可持續(xù)出現(xiàn)正常運(yùn)動單位電位，痙攣發(fā)作時(shí)運(yùn)動單位發(fā)放明顯增加，靜注苯二氮卓類藥物后運(yùn)動單位明顯減弱至停止。

SPS需要鑒別的疾病有進(jìn)展型腦脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）、運(yùn)動神經(jīng)元病、遺傳性痙攣性截癱（hereditary spastic paraplegia，HSP）、錐體外系病變或帕金森病、Issac綜合征、破傷風(fēng)、遺傳性驚跳病等[3,9,10]。①PERM具備SPS軀干僵直、痛性痙攣的特征，且肌電圖結(jié)果同SPS，但有腦干癥狀、感覺癥狀、錐體束征、自主功能障礙、神經(jīng)精神障礙、腦脊液細(xì)胞數(shù)增多等特征。②運(yùn)動神經(jīng)元病雖可出現(xiàn)肌肉僵硬，但以肌肉萎縮為主、且可出現(xiàn)球麻痹癥狀，常規(guī)肌電圖提示在4個(gè)區(qū)域（腦干運(yùn)動神經(jīng)核、脊髓頸段、胸段或腰骶段的前角細(xì)胞）中至少2個(gè)區(qū)域出現(xiàn)神經(jīng)源性損害。③椎體外系病變表現(xiàn)為肌張力增高甚至肌強(qiáng)直，但不出現(xiàn)痛性痙攣及肌肉波動性僵硬。④HSP是一組神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，臨床主要表現(xiàn)為雙下肢痙攣，一般不累及軀干肌。⑤Issacs綜合征臨床表現(xiàn)為肌肉抽搐、痙攣和肌纖維顫搐，主要影響遠(yuǎn)端肌肉，睡眠時(shí)癥狀不消失，對苯妥英鈉反應(yīng)良好，有家族遺傳史；肌電圖表現(xiàn)為肌強(qiáng)直放電以及多聯(lián)電位，持續(xù)的運(yùn)動單位發(fā)放在遠(yuǎn)端比脊旁肌明顯，運(yùn)動及感覺傳導(dǎo)速度減慢。⑥破傷風(fēng)臨床表現(xiàn)為全身肌肉痙攣強(qiáng)直，多有外傷病史，常出現(xiàn)咬肌痙攣癥狀，肌電圖表現(xiàn)為H-反射消失，潛伏期縮短及運(yùn)動終板機(jī)能異常（重復(fù)刺激可強(qiáng)化）。⑦遺傳性驚跳病，主要以嬰兒發(fā)病為主，以廣泛性肌肉強(qiáng)直和夜間肌陣攣為特點(diǎn)的一種過度驚跳反射。⑧部分肌病，如強(qiáng)直脊柱綜合征、纖維肌炎、Emery-Deifuss肌營養(yǎng)不良、少許炎性肌病等可出現(xiàn)軀干部肌肉強(qiáng)直、痙攣，這類肌肉收縮在睡眠時(shí)及麻醉情況下均存在，臨床表現(xiàn)為肌肉萎縮，常規(guī)肌電圖呈肌源性損害，實(shí)驗(yàn)室檢查肌酶可升高，肌活檢可明確診斷。

本例患者軀干及肢體肌肉僵硬，陣發(fā)性痛性痙攣，肌電圖示靜息時(shí)不自主復(fù)合電位活動，給予奧沙西泮治療明顯好轉(zhuǎn)，無外傷史，頭顱影像學(xué)正常，符合SPS的診斷。

僵人綜合癥的一線治療是GABA受體激動劑，包括苯二氮卓類藥物和巴氯芬，用于控制臨床癥狀。對于病情嚴(yán)重的和難治性僵人綜合癥，丙種球蛋白是較好的二線治療方案[1,11]，血漿交換可作為丙種球蛋白的替代治療，后期可加用免疫抑制劑[12,13]。激素常作為單藥或聯(lián)合其他治療用于僵人綜合癥。臨床可通過患者言語、平衡功能的改善及僵硬、痙攣次數(shù)的減少對療效進(jìn)行評價(jià)。

僵人綜合癥雖然罕見，但致殘率和死亡率高，約10%的患者因持續(xù)痙攣或突然撤藥引起突發(fā)死亡。所以，正確診斷、及時(shí)治療對疾病預(yù)后具有重要作用。