新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院(河南 新鄉(xiāng) 453000)

裴綺麗 張海三 王 壁 王 瀟 趙慶江

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神障礙性疾病，發(fā)病機(jī)制至今不明,靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)是一種無(wú)創(chuàng)的基于血氧水平依賴性(blood oxygen level dependent，BOLD)信號(hào)，通過(guò)神經(jīng)元活動(dòng)引起局部血流中去氧血紅蛋白和氧合血紅蛋白的濃度比率的變化進(jìn)而來(lái)反映大腦功能活動(dòng)的技術(shù)。低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)是由Zang[1]等提出的,它是探索區(qū)域腦功能的一種方法，異常的ALFF可能反映了自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的改變，有助于定位靜息狀態(tài)下功能活動(dòng)異常的大腦區(qū)域。近年來(lái)靜息態(tài)功能磁共振rs-fMRI結(jié)合低頻振幅ALFF分析的研究越來(lái)越多的應(yīng)用于腦功能異常的疾病中,比如研究早產(chǎn)兒腦發(fā)育過(guò)程中的功能異常[2]。Sui[2]等研究指出皮質(zhì)-紋狀體-丘腦環(huán)路的結(jié)構(gòu)與功能異常可能與精神分裂癥認(rèn)知功能障礙有關(guān)。Wang[3]等采用Granger因果分析研究認(rèn)為精神分裂癥患者紋狀體-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路存在功能障礙。目前有關(guān)精神分裂癥腦內(nèi)環(huán)路的研究大多集中在成人，且未能排除藥物影響。青少年首發(fā)精神分裂癥屬于早發(fā)精神分裂癥。青少年精神分裂癥相較于成人患者，臨床癥狀更嚴(yán)重。因此我們首次以青少年首發(fā)未用藥精神分裂癥和與之相匹配的健康志愿者為研究對(duì)象，在靜息態(tài)功能磁共振下，采取低頻振蕩振幅ALFF方法來(lái)分析其大腦功能網(wǎng)絡(luò)的激活情況，探討其腦內(nèi)環(huán)路的異常。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象患者組：納入2016年05月至2017年05月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院就診的青少年精神分裂癥患者33例,其中男性17例，女性16例，年齡13～18歲，平均(15.3±1.2)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者均接受美國(guó)精神與行為障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第四版(DSM-Ⅳ-TR)的軸Ⅰ結(jié)構(gòu)式會(huì)談(SCID-I/P)，且符合通過(guò)《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》(Diagnostic and Statistical Manual,Forth Edition,DSM-Ⅳ)精神分裂癥診斷要求標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病，未經(jīng)治療，且病程≦1年；③右利手；④無(wú)磁共振檢查禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重腦器質(zhì)性疾病；②伴有嚴(yán)重軀體障礙及神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③直系親屬曾患有或正在罹患精神疾病者。

正常對(duì)照組：來(lái)自本市在校學(xué)生34名，男女各17名；年齡13～18歲，平均(15.6±1.5)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡、性別、利手及受教育程度與患者組相匹配；②無(wú)精神疾病及精神疾病家族史；③無(wú)腦器質(zhì)性疾病與重大軀體疾病疾病史。④無(wú)磁共振檢查禁忌癥。

兩組間性別、年齡和受教育年限差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.01)。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。繼而詳細(xì)告知研究對(duì)象及其法定監(jiān)護(hù)人研究中所涉及的內(nèi)容，并解決回答他們所提出的疑問(wèn)，安撫其心理。所有受試者最終均屬于自愿參加并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 MRI圖像采集：所有原始圖像數(shù)據(jù)采集均在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院影像科西門子MAGNET Verio Tim MRI3.0 T磁共振成像系統(tǒng)下操作完成，且由同1名高年資影像專業(yè)技師對(duì)圖像進(jìn)行質(zhì)控。掃描過(guò)程中用相應(yīng)配套的泡沫墊輔助固定受試者頭部位置，因?yàn)橛醒芯孔C實(shí)顱腦MRI檢查在加墊法的基礎(chǔ)上，運(yùn)動(dòng)偽影能夠有效被抑制消除[4]，囑受試者放松、閉眼平躺于檢查床，使用隔音耳塞降低噪聲干擾，以減少受試者的頭部活動(dòng)。要求受試者保持靜息態(tài)：①盡量保持頭部及身體靜止；②雙眼微閉，不轉(zhuǎn)動(dòng)眼珠；③平靜呼吸，保持清醒；④不做任何有意向性的思維活動(dòng)。靜息態(tài)磁共振功能成像采用梯度回波平面序列進(jìn)行掃描，掃描參數(shù)：層數(shù)=33，層厚/間距=4/0.8mm，TR/TE=2000/30ms，F(xiàn)OV=220×220mm2，矩陣=64×64，F(xiàn)A=90°，采集次數(shù)=240。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用ALFF方法對(duì)圖像進(jìn)行分析，提取頻率在0.01-0.08Hz的信號(hào)(據(jù)研究靜息態(tài)下此頻率范圍內(nèi)的信號(hào)被認(rèn)為有生理意義)，計(jì)算此頻率范圍內(nèi)的ALFF值。對(duì)所獲取的影像學(xué)數(shù)據(jù)在MATLAB 2013b軟件平臺(tái)上進(jìn)行REST分析預(yù)處理后，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)ɑ=0.05，P＜0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 與對(duì)照組比較，患者組ALFF值增高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)包括左側(cè)顳下回(t=4.32，P＜0.01)、右側(cè)海馬(t=5.06，P＜0.01)、右側(cè)尾狀核(t=5.05，P＜0.01)、丘腦(t=4.97，P＜0.01)?；颊呓MALFF值降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)有后扣帶回(t=-4.40，P＜0.01)和頂下小葉(t=-3.97，P＜0.01)。見(jiàn)表1及圖1。

3 討 論

默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)是由Marcus Raichle[5]在2001年首次提出。腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能活動(dòng)異常與許多精神障礙有關(guān)[6]，其主要區(qū)域包括楔前葉、海馬、后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉、頂下小葉等腦區(qū)。本研究發(fā)現(xiàn)青少年首發(fā)未用藥精神分裂癥患者組相比對(duì)照組，其在左側(cè)顳下回、右側(cè)海馬、右側(cè)尾狀核、丘腦、后扣帶回、頂下小葉存在ALFF值的異常，而這些異常腦區(qū)基本大部分涉及到紋狀體-丘腦-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路。

海馬是幫助處理長(zhǎng)期學(xué)習(xí)與記憶等事件的大腦區(qū)域，它的體積與空間導(dǎo)航能力相關(guān)[7]，功能與精神分裂癥幻覺(jué)癥狀密切相關(guān)。Hare[8]等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬ALFF升高，說(shuō)明了海馬ALFF值的變化與不同感官形式的幻覺(jué)的嚴(yán)重程度相關(guān)。Hotpman[9]等研究同樣發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者左側(cè)海馬ALFF值升高，而本研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)海馬ALFF值升高，說(shuō)明青少年精神分裂癥患者存在海馬功能異常。后扣帶回的功能是情感處理和識(shí)別，同時(shí)也是監(jiān)控感覺(jué)和立體定位及記憶作用的組織。右側(cè)后扣帶回可能是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵腦區(qū)之一[10]。早發(fā)性精神分裂癥患者靜息狀態(tài)下可能存在扣帶回功能連接異常[11]。簡(jiǎn)鳳清[12]等研究得出首發(fā)精神分裂癥患者后扣帶回ALFF值顯著降低，與本研究中ALFF值降低一致。頂下小葉是對(duì)自我-他人進(jìn)行區(qū)別加工的至關(guān)重要的腦區(qū)。Zhao[13]等通過(guò)研究精神分裂癥不同階段下腦功能的異常變化，得出首發(fā)精神分裂癥患者在頂下小葉Reho值降低。本研究中頂下小葉ALFF值降低。這與既往許多通過(guò)功能連接的方法發(fā)現(xiàn)成人精神分裂癥患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接異常[10]的研究結(jié)論一致，說(shuō)明默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能異?？赡芘c青少年精神分裂癥病理生理機(jī)制密切相關(guān)。

表1 青少年首發(fā)精神分裂癥患者組與正常對(duì)照組低頻振幅有差異的腦區(qū)

圖1 患者組與對(duì)照組比較ALFF值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)，L為左側(cè)，R為右側(cè)。紅色代表ALFF值增高區(qū)域，顏色越接近紅色表示增高越明顯；藍(lán)色代表ALFF值降低區(qū)域，顏色越接近藍(lán)色表示降低越明顯。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)作為一種核心功能網(wǎng)絡(luò)，在基本功能中扮演著重要的角色，比如自相關(guān)的內(nèi)部信息處理[14]和對(duì)外部環(huán)境的監(jiān)控[15]。DMN的功能及連接障礙與精神分裂癥患者的陽(yáng)性和陰性癥狀有關(guān)[16]。有研究者認(rèn)為靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)中，腦區(qū)和網(wǎng)絡(luò)之間可能是通過(guò)度值很高的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)或直接聯(lián)絡(luò)和通信的[17]。越來(lái)越多的神經(jīng)影像學(xué)研究表明，精神分裂癥的復(fù)雜癥狀與神經(jīng)環(huán)路障礙密切相關(guān)。Braskie[18]等研究發(fā)現(xiàn)人腦內(nèi)可能存在紋狀體-默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)環(huán)路。此外，在精神分裂癥中，紋狀體和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間的功能連通性異常已經(jīng)被觀察到[19]。Skudlarski[20]等人研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥中扣帶回與丘腦之間連接性增加。已有研究者針對(duì)特定的神經(jīng)解剖系統(tǒng)分析得出在靜息狀態(tài)下丘腦和海馬之間信號(hào)的同步波動(dòng)[21]。以上研究均支持了青少年首發(fā)未用藥精神分裂癥患者可能存在紋狀體-丘腦-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的功能障礙。

顳下回與認(rèn)知學(xué)習(xí)有關(guān)，負(fù)責(zé)物體、面孔、文字的識(shí)別，可感知空間關(guān)系，具有更高水平的信息處理能力。Kuroki[22]等研究指出首發(fā)精神分裂癥患者雙側(cè)顳下回結(jié)構(gòu)存在異常，Wible[23]等研究得出精神分裂癥患者在顳葉聽(tīng)覺(jué)加工早期存在功能異常。Xu Y[24]等用meta分析研究得出精神分裂癥患者組左側(cè)顳下回ALFF值升高。這與本研究得出左側(cè)顳下回ALFF值升高一致。說(shuō)明顳下回結(jié)構(gòu)與功能可能在青少年精神分裂癥早期階段已存在異常。

尾狀核是紋狀體的主要組成部分之一，紋狀體協(xié)同其他基底神經(jīng)節(jié)核，一起調(diào)節(jié)大腦皮層和丘腦等區(qū)域的信息流動(dòng)。本研究得出右側(cè)尾狀核ALFF值降低，這與Hoptman[9]等研究得出右側(cè)尾狀核ALFF值降低結(jié)果一致。說(shuō)明了紋狀體在精神分裂癥早期發(fā)病中存在異常自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)。Wang[3]等認(rèn)為紋狀體-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的故障可能反映了精神分裂癥患者調(diào)節(jié)內(nèi)外部信息處理的缺陷，這些信息處理具有潛在的干擾/抑制平衡。藥理學(xué)神經(jīng)影像學(xué)研究的證據(jù)可能進(jìn)一步闡明了紋狀體-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路背后的機(jī)制，Sambataro[25]發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體基因類型與DMN連通性和紋狀體多巴胺信號(hào)有關(guān)。

丘腦是一個(gè)由多種傳遞交接和彌散投射核組成的皮質(zhì)灰質(zhì)區(qū)，丘腦的主要功能是整合神經(jīng)信息，促進(jìn)神經(jīng)聯(lián)絡(luò)。丘腦功能障礙是精神分裂癥的經(jīng)典研究結(jié)果，Andreasen[26]認(rèn)為，與丘腦在整合神經(jīng)信息方面的關(guān)鍵作用相一致，其完整性和功能連通性的破壞可能導(dǎo)致了精神分裂癥的某些核心癥狀，包括認(rèn)知障礙和情感失調(diào)等癥狀。本研究中得出患者組在丘腦區(qū)域ALFF值升高，這與陳愷元[27]對(duì)精神分裂癥患者子女研究得出丘腦ALFF值升高相一致，由此推斷在青少年精神分裂癥發(fā)病早期，丘腦在紋狀體-丘腦-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路中可能處于關(guān)鍵位置。

綜上，本研究對(duì)青少年首發(fā)未用藥精神分裂癥患者靜息態(tài)腦功能活動(dòng)做了初步的探討，結(jié)果表明青少年精神分裂癥在早期階段可能已出現(xiàn)紋狀體-丘腦-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的異常，進(jìn)而提供了補(bǔ)充解釋精神分裂癥發(fā)病機(jī)制及臨床癥狀的可能性。本研究也有一些限制，樣本量不夠大，需要進(jìn)一步補(bǔ)充擴(kuò)大，以提高研究的準(zhǔn)確率；其次是本研究中不可避免的會(huì)受到頭動(dòng)噪音的影響[28]；再者是青少年精神分裂癥的產(chǎn)生可能涉及到腦內(nèi)相互聯(lián)系的多條神經(jīng)環(huán)路，這些環(huán)路內(nèi)的任何一點(diǎn)的損害或異常都可能導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生。在今后的研究中，我們會(huì)增加經(jīng)藥物治療緩解后的患者組，進(jìn)一步探討青少年精神分裂癥患者異常腦區(qū)環(huán)路與其發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性。