鐘靜玫，徐小寧，陳壯飛，趙英，陳輝，武紹遠(yuǎn)

（1.云南省第一人民醫(yī)院 臨床心理科，云南 昆明 650032；2.昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500；3.云南省第一人民醫(yī)院 磁共振科，云南 昆明 650032）

每年全球約有250萬人的死因與酒精有關(guān)[1]。酒精所致精神障礙是最常見的精神活性物質(zhì)所致精神障礙，美國男性酒精所致精神障礙的終身患病率為16%，女性為6%[2]。2015年上海精神衛(wèi)生中心研究報(bào)道，我國酒精依賴的現(xiàn)在患病率和終生患病率分別為2.2%和3.7%[3]。酒精所致精神障礙有多種類型（包括急性酒中毒、戒斷反應(yīng)、記憶和智力障礙、酒精性幻覺癥、酒精性妄想癥及酒精性人格改變等[4]）。本研究將常見的磁共振波譜（magnetic resonance spectrum,MRS）技術(shù)與彌散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）技術(shù)相結(jié)合，通過陽性與陰性癥狀量表（positive and negative symptoms scale, PANSS）測(cè)評(píng)患者的精神癥狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月-2017年5月該院收治的酒精所致幻覺癥患者與健康體檢的健康成年人。其中，幻覺組男性19例，平均（35.38±13.87）歲；10例為視幻覺，4例存在聽幻覺，2例有觸幻覺，1例幻味，2例幻聽幻視同時(shí)存在；入組診斷標(biāo)準(zhǔn)為：中國精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-3）中10.152（F10.152），反復(fù)大劑量使用酒精導(dǎo)致以幻覺為主的精神病性癥狀，社會(huì)功能嚴(yán)重受損，病程＜1個(gè)月，排除器質(zhì)性精神障礙。對(duì)照組男性10例，平均（33.618±14.271）歲；經(jīng)顱腦MRI平掃排除腦部病變。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 實(shí) 驗(yàn)裝置

磁共振掃描裝置采用GE 3.0T，UNIX專業(yè)圖形工作站（美國GE公司），使用GE signa Excite 3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀（美國GE公司），梯度場(chǎng)強(qiáng)度為30 mT/m，梯度切換率為150 mT/ms，8通道頭部線圈。常規(guī)掃描參數(shù)：橫軸位FSE-T1WI：TR/TE=1 827 ms/26.8 ms，Bandwidth 31.2 kHz；FRFSE-XLT2Wl：TR/TE=2 820 ms/111 ms，Bandwidth 41.7 kHz；T2-FLAIR ：TR/TE=8 002 ms/146 ms，Bandwidth 41.7 kHz。層厚均為6.0 mm，層距1.0 mm，采樣矩陣240×180，激勵(lì)次數(shù)為1，采樣矩陣320×256，回波鏈長(zhǎng)度140。

1.3 磁共振波譜掃描方法

MRS在常規(guī)MRI掃描基礎(chǔ)上，分別在腦內(nèi)勾畫感興趣區(qū)（regions of interest, RoI），體積大小為2 cm×2 cm×2 cm，共包括7個(gè)RoI（額葉、顳葉、枕葉、海馬、扣帶回、伏隔核及胼胝體）。對(duì)RoI進(jìn)行1H-MRS掃描，掃描采集時(shí)間約需40 min。磁共振掃描儀自帶軟件（MR Systerm Achieva Rlease 2.5．3.0）自動(dòng)完成分析、計(jì)算得到以肌酸化合物（creatine, Cr）為參照的代謝產(chǎn)物比值N-乙酰天門冬氨酸/肌酸化合物（N-acetylaspartate/creatine, NAA/Cr），即NAA相對(duì)濃度。代謝產(chǎn)物的化學(xué)頻移位置分別是：NAA 2.0 ppm、Cr 3.0 ppm。用MRS技術(shù)檢測(cè)酒精所致精神障礙不同臨床亞型組的各個(gè)腦區(qū)計(jì)算NAA/Cr值。

1.4 彌散張量成像掃描方法

采用單次激發(fā)自旋回波平面回波成像（single shot spin echo echo-planarimaging, single shot SE-EPI）序列進(jìn)行腦的橫軸位成像，掃描層面平行于前一后聯(lián)合連線。b值取1 000 s/mm2，彌散敏感梯度方向數(shù)15個(gè)。掃描參數(shù)：TR/TE=8 000 ms/87.6 ms，視野230 mm×230 mm，采樣矩陣128×128，重建矩陣256×256，掃描層數(shù)28層，層厚3.5 mm，層距0 mm，激勵(lì)次數(shù)為l。DTI圖像重建分析處理：在AW4.3工作站上，利用Functool 4.5.5軟件設(shè)置相關(guān)參數(shù)值：角閾值27.00，各向異性閾值0.15。由同一位醫(yī)師重建獲得各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy, FA）圖、彩色方向編碼張量圖。分別用Functool軟件自由筆在RoI采集FA值，每RoI像數(shù)恒定，兩側(cè)對(duì)稱。各RoI定位與體素制定：本研究采用三維容積成像方法，對(duì)額葉9和10區(qū)、顳葉上中下回20～22區(qū)、枕葉18和19區(qū)、扣帶回、海馬及伏隔核以橫斷面為體素采集的方式進(jìn)行定位，以矢狀位方式對(duì)胼胝體進(jìn)行定位。在胼胝體體部上兩層面，以矩形體素采集額葉9、10區(qū)的FA值，體素波動(dòng)范圍（300±10）；在經(jīng)室間孔的橫斷面，以矩形體素采集顳葉20～22區(qū)FA值，體素波動(dòng)范圍（350±20）；在經(jīng)室間孔橫斷面，以楔形體素采集枕葉18、19區(qū)FA值，體素波動(dòng)范圍（250±25）；在胼胝體體部上兩層面，在尾狀核頭部、殼核的前部區(qū)域，以楔形體素采集扣帶回FA值，體素波動(dòng)范圍（150±15）；在經(jīng)下丘腦橫斷面，以類圓形體素采集海馬FA值，體素波動(dòng)范圍（150±15）；在胼胝體體部上兩層面，以矩形體素采集扣帶回FA值，體素波動(dòng)范圍（1 000±100）；在正中矢狀位，以馬蹄形體素采集胼胝體FA值，體素波動(dòng)范圍（1000±100）。

1.5 精神癥狀評(píng)定

運(yùn)用PANSS，由陽性量表7項(xiàng)、陰性量表7項(xiàng)、一般精神病理量表16項(xiàng)及3個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)目評(píng)定攻擊危險(xiǎn)性。評(píng)定由2位該院臨床心理醫(yī)生進(jìn)行，經(jīng)過一致性檢驗(yàn)，Kappa系數(shù)為0.7。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同腦區(qū)NAA/Cr比較

兩組左側(cè)顳葉、枕葉和右側(cè)枕葉、海馬的NAA/Cr值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且該區(qū)域NAA/Cr值降低，提示上述腦區(qū)可能出現(xiàn)神經(jīng)元凋亡。見表1。

表1 兩組不同腦區(qū)NAA/Cr比較 （±s）

表1 兩組不同腦區(qū)NAA/Cr比較 （±s）

左腦 額葉 顳葉 枕葉 海馬 扣帶回 伏隔核 胼胝體幻覺組（n =19） 1.89±0.61 1.48±0.39 1.35±0.41 1.59±0.33 1.45±0.39 1.68±0.39 1.78±0.532對(duì)照組（n =10） 2.19±0.46 1.83±0.51 1.83±0.48 1.84±0.68 1.57±0.61 1.78±0.56 2.05±0.461 t值 1.343 2.297 2.7597 1.291 0.626 0.547 1.339 P值 0.191 0.030 0.011 0.209 0.537 0.589 0.193右腦 額葉 顳葉 枕葉 海馬 扣帶回 伏隔核 胼胝體幻覺組（n =19） 1.56±0.67 1.52±0.65 1.47±0.33 1.25±0.58 1.54±0.35 1.68±0.43 1.66±0.62對(duì)照組（n =10） 1.93±0.42 1.77±0.44 1.96±0.57 1.67±0.32 1.79±0.63 1.85±0.37 2.06±0.47 t值 1.568 1.076 2.846 2.099 1.334 1.042 1.627 P值 0.130 0.923 0.009 0.046 0.194 0.307 0.116

2.2 兩組不同腦區(qū)FA值比較

使用DTI法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，兩組左側(cè)顳葉、枕葉、海馬、扣帶回、胼胝體和右側(cè)額葉、顳葉、枕葉、扣帶回、伏隔核及胼胝體FA值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且該區(qū)域FA值降低，提示上述腦區(qū)可能出現(xiàn)白質(zhì)損傷。見表2。

2.3 幻覺組PANSS分

幻覺組PANSS測(cè)定結(jié)果總分為（79.543±10.269）分，陽性量表（24.653±7.114）分，陰性量表（18.093±6.347）分，一般精神病理（29.861±9.244）分，各項(xiàng)因子分別為思維障礙（13.592±3.258）分，激活性（8.754±2.967）分，偏執(zhí)（11.603±4.153）分，抑郁（9.667±3.371）分，反應(yīng)缺乏（8.792±4.608）分及補(bǔ)充（15.323±5.252）分。

2.4 幻覺組NAA/Cr與PANSS相關(guān)性分析

幻覺組左側(cè)額葉NAA/Cr與PANSS抑郁因子分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.253，P=0.041）；左側(cè)顳葉NAA/C與PANSS陽性量表分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.532，P=0.001）；左側(cè)枕葉NAA/Cr與PANSS總分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.362，P=0.022）；左側(cè)海馬NAA/Cr與PANSS反應(yīng)缺乏因子分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.328，P=0.027）；左側(cè)伏隔核NAA/Cr與PANSS陽性量表分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.447，P=0.015）；左側(cè)胼胝體NAA/Cr與PANSS總分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.449，P=0.015）；右側(cè)顳葉 NAA/Cr與PANSS總分、陽性量表分、反應(yīng)缺乏因子分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.293、-0.571及-0.303，P=0.034、0.000及0.030）；右側(cè)枕葉NAA/Cr與PANSS陽性量表分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.339，P=0.025）；右側(cè)海馬NAA/Cr與PANSS總分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.667，P=0.000）；右側(cè)扣帶回NAA/Cr與PANSS總分呈正相關(guān)（r=0.412，P=0.019）、與反應(yīng)缺乏因子分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.263，P=0.039）；右側(cè)伏隔核NAA/Cr與PANSS陽性量表總分、反應(yīng)缺乏因子分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.427和-0.278，P=0.018和0.037）；右側(cè)胼胝體NAA/Cr與PANSS總分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.540，P=0.001）。見表 3。

表2 兩組不同腦區(qū)FA值比較 （±s）

表2 兩組不同腦區(qū)FA值比較 （±s）

右腦 額葉 顳葉 枕葉 海馬 扣帶回 伏隔核 胼胝體幻覺組（n =19） 0.49±0.09 0.19±0.06 0.21±0.05 0.16±0.07 0.38±0.04 0.37±0.12 0.49±0.13對(duì)照組（n =10） 0.57±0.09 0.47±0.09 0.49±0.09 0.21±0.06 0.49±0.06 0.48±0.10 0.65±0.07 t值 2.230 9.725 10.46 1.885 5.210 2.438 3.580 P值 0.035 0.000 0.000 0.071 0.000 0.022 0.001左腦 額葉 顳葉 枕葉 海馬 扣帶回 伏隔核 胼胝體幻覺組（n =19） 0.493±0.041 0.332±0.072 0.228±0.157 0.158±0.072 0.432±0.019 0.343±0.112 0.446±0.062對(duì)照組（n =10） 0.532±0.082 0.421±0.042 0.446±0.076 0.247±0.063 0.483±0.058 0.391±0.041 0.529±0.063 t值 1.740 3.761 4.038 3.769 3.185 1.376 2.927 P值 0.094 0.001 0.000 0.001 0.004 0.181 0.007

表3 幻覺組不同腦區(qū)NAA/Cr與PANSS量表分的相關(guān)系數(shù) （n =19）

2.5 FA值與PANSS的相關(guān)性分析

左側(cè)枕葉FA值與抑郁因子分負(fù)相關(guān)（r=-0.264，P=0.040）；左側(cè)扣帶回FA值與PANSS總分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.272，P=0.038）；左側(cè)伏隔核FA值與一般病理分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.301，P=0.029）；右側(cè)顳葉FA值與PANSS陰性量表分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.228，P=0.044）；右側(cè)枕葉FA值與一般病理分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.372，P=0.021）；右側(cè)伏隔核FA值與PANSS思維障礙因子分負(fù)相關(guān)（r=-0.301，P=0.029）。見表4。

表4 幻覺組不同腦區(qū)FA值與PANSS量表分的相關(guān)系數(shù) （n =19）

3 討論

長(zhǎng)期飲酒可引起大腦結(jié)構(gòu)和功能改變，甚至導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病[5]。酒精的神經(jīng)毒性可降低神經(jīng)元活動(dòng)，干擾單胺類、膽堿類、谷氨酸、γ氨基丁酸（GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及再攝取[6]。研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴患者多巴胺D2受體（D2R）的密度和功能都降低[7]。給予DA受體拮抗劑時(shí)造成其自發(fā)飲酒行為增加。谷氨酸假說認(rèn)為[8]，飲酒會(huì)引起酒精依賴患者谷氨酸神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物已經(jīng)或即將用于治療酒精依賴，如使用谷氨酸能拮抗劑藥物阿坎酸以預(yù)防酒精依賴患者復(fù)飲。如使用GABA激動(dòng)劑可以增加飲酒行為，如使用GABA拮抗劑可以減少飲酒行為，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)GABA基因敲除小鼠的飲酒量減少[9]。通過功能磁共振技術(shù)也揭示酒精所致精神障礙存在明顯的神經(jīng)元、神經(jīng)纖維的損害。BARTSCH等的研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期大量飲酒者戒酒后前額葉的NAA增加，NAA增高程度和戒酒時(shí)間長(zhǎng)短呈正相關(guān)[10]。酒精依賴患者胼胝體后部白質(zhì)FA降低[11]。

幻覺是常見的精神癥狀（包括幻聽、幻視、幻嗅、幻味、幻觸、內(nèi)臟性幻覺等[12]）。其中酒精性幻覺癥以視幻覺最常見?；糜X的出現(xiàn)與神經(jīng)元的損害、神經(jīng)纖維損害、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂均有關(guān)系。DA受體的興奮劑的使用，可以產(chǎn)生豐富的視幻覺與聽幻覺。谷氨酸拮抗劑的使用也可以產(chǎn)生幻覺。而神經(jīng)心理學(xué)研究顯示，枕葉的病變會(huì)出現(xiàn)幻視，顳葉的病變會(huì)出現(xiàn)幻聽，額葉的病變會(huì)出現(xiàn)幻嗅，頂葉的病變會(huì)出現(xiàn)幻觸等現(xiàn)象。由于酒精的神經(jīng)毒性可降低神經(jīng)元活動(dòng)，干擾DA、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的功能，中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的改變較為顯著，并通過多種途徑造成扣帶回、胼胝體神經(jīng)纖維損害，而導(dǎo)致投射到枕葉、顳葉及額葉的神經(jīng)功能受到影響，也是造成幻覺的重要原因。

基于以上理論，筆者提出的設(shè)想是酒精所致幻覺的基礎(chǔ)是幻覺相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元、神經(jīng)纖維存在損害，其損害的程度與部位可以通過MRS與DTI技術(shù)相結(jié)合的方式探究清楚。本研究創(chuàng)新性地將兩種功能磁共振技術(shù)聯(lián)合運(yùn)用到酒精所致的幻覺中，目的是可以將腦組織中最重要的成分灰質(zhì)與白質(zhì)的損害均判斷清楚；其次本研究率先將影像學(xué)數(shù)據(jù)與癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行相關(guān)分析，可以了解精神癥狀的嚴(yán)重程度與病損部位、病損機(jī)制、病損程度的關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，酒精性幻覺癥患者的左側(cè)顳葉、枕葉和右側(cè)枕葉、海馬存在神經(jīng)元的損害。枕葉、顳葉分別是視覺、聽覺的中樞，酒精導(dǎo)致枕葉、顳葉的神經(jīng)元損害是視幻覺與聽幻覺發(fā)生的基礎(chǔ)。左側(cè)顳葉、枕葉、海馬、扣帶回、胼胝體和右側(cè)額葉、顳葉、枕葉、扣帶回、伏隔核、胼胝體的神經(jīng)纖維的數(shù)量降低。由于多巴胺系統(tǒng)是通過扣帶回、伏隔核及胼胝體將神經(jīng)遞質(zhì)傳遞到枕葉、顳葉，所以該部位的神經(jīng)纖維受損會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)功能的紊亂，從而導(dǎo)致幻覺。影像學(xué)數(shù)據(jù)與癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)左額葉NAA/Cr與抑郁癥狀呈負(fù)相關(guān)，左海馬、右顳葉及伏隔核的NAA/Cr與反應(yīng)缺乏呈負(fù)相關(guān)。表明酒精導(dǎo)致的陰性癥狀與該部位的神經(jīng)元損害有關(guān)系。更重要的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)是枕葉、顳葉神經(jīng)元損害越重，幻覺等陽性癥狀越重，而廣泛的神經(jīng)纖維損害程度越重，幻覺、思維障礙陽等性癥狀也越嚴(yán)重，說明酒精所致幻覺的病損機(jī)制與神經(jīng)元、神經(jīng)纖維損害均有關(guān)系；病損位置主要集中在枕葉、顳葉，以及投射到枕葉、顳葉的白質(zhì)纖維區(qū)域；通過NAA/Cr與FA值可以量化出酒精所致幻覺的病損程度。

本研究最大的特色是直觀地、多角度地展現(xiàn)出酒精產(chǎn)生幻覺的病理生理過程。通過檢測(cè)各腦區(qū)的NAA/Cr與FA值，可以推測(cè)患者精神癥狀的嚴(yán)重程度，對(duì)臨床診治有重要的指導(dǎo)作用，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究的對(duì)象為慢性酒精使用者，相較其他精神疾病癥狀的病因來說，該患者病因固定，更利于集中討論幻覺的成因，也利于討論酒精在活體患者身上的病損原因。本研究的思路可以借鑒應(yīng)用到研究其他疾病導(dǎo)致的精神障礙中。本研究還可以進(jìn)一步與其他功能磁共振技術(shù)、PET相結(jié)合，加入基因組學(xué)、蛋白組學(xué)，深入地揭示酒精所致精神障礙的分子機(jī)制，與結(jié)構(gòu)改變。