梁越，張慧文，鄭月宏

(1內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院血管外科，呼和浩特 010017；2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院生藥教研室，呼和浩特 010110；3中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730)

下肢動(dòng)脈粥樣硬化疾病(lower extremity atherosclerosis disease, LEAD)是指下肢動(dòng)脈節(jié)段性狹窄并閉塞，導(dǎo)致下肢組織出現(xiàn)缺血的一類疾病，是中老年患者中最常見的一類動(dòng)脈粥樣硬化疾病[1]。該疾病特征表現(xiàn)為動(dòng)脈內(nèi)膜的纖維發(fā)生增生，并產(chǎn)生退行性變化；同時(shí)動(dòng)脈壁變厚變硬，使動(dòng)脈腔狹隘或者閉塞，最終導(dǎo)致下肢因供血不足而發(fā)生潰瘍，最嚴(yán)重時(shí)發(fā)生壞疽而截肢。該病是在生活習(xí)慣、飲食、慢性炎癥、免疫功能異常、脂類代謝、遺傳以及表觀遺傳等各種因素相互作用下而發(fā)生的一種心血管病變。其發(fā)病機(jī)制一直是心血管疾病研究的重點(diǎn)。其中吸煙、糖尿病、高血壓和脂質(zhì)代謝紊亂等風(fēng)險(xiǎn)因素方面的研究較多[2]，但目前尚無定論。本研究通過收集并比較LEAD患者及正常健康人群的一般資料及相關(guān)臨床指標(biāo)，分析影響LEAD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為預(yù)防LEAD的發(fā)生或延緩LEAD進(jìn)展提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集2013年5月1日至2014年12月31日內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院血管外科及北京協(xié)和醫(yī)院血管外科老年LEAD患者98例。LEAD診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)下肢有間歇性跛行、下肢靜息痛、足溫低、毛發(fā)少或足部皮膚紫紺等癥狀，足背動(dòng)脈或脛后動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失;(2)靜息踝肱指數(shù)(ankle brachial index,ABI)<0.90，或趾肱指數(shù)(toe brachial index,TBI)<0.60，或運(yùn)動(dòng)后ABI下降20%; (3)超聲多普勒檢查或其他影像學(xué)檢查(計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影、磁共振血管造影或數(shù)字減影血管造影) 顯示下肢動(dòng)脈硬化狹窄或閉塞性病變。另選取上述2個(gè)研究中心同期正常體檢者70名作為對(duì)照組。排除患有急性冠脈綜合癥、急性腦血管事件、心臟衰竭及1 型糖尿病者。

1.2 方法

采集所有患者入院時(shí)的基本臨床信息，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、清晨基礎(chǔ)血壓、既往病史、吸煙史及飲酒情況等。所有參與者在晨起空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)，抽取3 ml靜脈血，立即1500轉(zhuǎn)/min離心10 min，血清放在-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。吸煙者定義為目前吸煙或5年內(nèi)戒煙。高血壓定義為有高血壓病史、接受降壓治療，或者收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥90 mmHg。糖尿病定義為空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)≥7.0 mmol/L，或者接受降糖治療。常規(guī)測(cè)定患者血液多項(xiàng)指標(biāo)包括快速血糖、肝腎功能、血脂、凝血功能、心肌酶譜、高敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)。在全自動(dòng)生化儀上測(cè)定血清胰島素并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

病例組患者男性、高血壓、吸煙比例及收縮壓水平顯著高于對(duì)照組，舒張壓和BMI水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者年齡、糖尿病、飲酒等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 2組患者一般資料比較

BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure. 1 mmHg=0.133 kPa

2.2 2組患者臨床指標(biāo)比較

病例組患者FBG、HOMA-IR、胰島素、肌酐和hs-CRP水平顯著高于對(duì)照組，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)及ABI水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者其他指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表22組患者臨床指標(biāo)比較

ItemControl group(n=70)Case group(n=98)P valueHbA1c(%)7.60±1.857.84±1.710.690FBG(mmol/L)5.63±1.036.18±1.550.009HOMA-IR1.69±0.412.72±0.78<0.001Insulin(mU/L)6.81±1.2310.04±2.39 <0.001TC(mg/dl)159.8±67.0 172.7±48.0 0.110TG(mg/dl)186.8±156.8160.2±176.70.880HDL-C(mg/dl)41.65±11.2937.59±10.390.003LDL-C(mg/dl)108.1±34.1 101.1±30.9 0.240Cr(μmol/L)77.80±17.7487.80±44.910.020hs-CRP(mg/L)2.36±3.9410.48±24.44<0.001ABI1.13±0.070.67±0.12<0.001ADP(μg/ml)13.98±11.9513.50±13.490.440

HbA1c: hemoglobin A1c; FBG: fasting blood glucose; HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; Cr: creatinine; hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein; ABI: ankle brachial index; ADP: adiponectin

2.2 下肢動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的多因素分析

將P<0.01的變量納入多因素logistic回歸模型，結(jié)果顯示，性別、吸煙、收縮壓、FBG、HOMA-IR、胰島素、HDL-C、hs-CRP和ABI是LEAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05；表3)。

表3 下肢動(dòng)脈粥樣硬化多因素logistic回歸分析

ABI: ankle brachial index; FBG: fasting blood glucose; HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein; SBP: systolic blood pressure

3 討 論

ABI是公認(rèn)的下肢血管疾病早期篩查方法，亦是所有檢測(cè)下肢動(dòng)脈閉塞癥中對(duì)環(huán)境要求最低，操作最簡(jiǎn)單并且高效的方法[3]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)病例組患者ABI顯著低于對(duì)照組(P<0.001),進(jìn)一步驗(yàn)證了其可靠性。

本研究顯示病例組男性比例顯著高于對(duì)照組，這可能與男性睪酮水平有關(guān)。因老年睪酮水平降低，低睪酮水平可降低血管內(nèi)皮功能，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[4]。另外，性別差異亦可能與男性吸煙比例高、精神壓力大等因素有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，大量LEAD患者正在吸煙或者有過吸煙史[5]，而吸煙是LEAD一個(gè)重要且獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。文獻(xiàn)報(bào)道其可能的機(jī)制如下。(1)煙草中尼古丁及焦油等物質(zhì)能刺激腎上腺素和去甲腎上腺素分泌增多，促進(jìn)血管收縮，使血管壓力升高，直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷；(2)吸煙可抑制前列環(huán)素抗血小板聚集作用，促進(jìn)血小板聚集；(3)煙草和一氧化碳共同刺激血小板釋放生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致血管平滑肌增生；(4)尼古丁會(huì)升高血清游離脂肪酸和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平，降低HDL水平，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化；(5)長(zhǎng)期吸煙導(dǎo)致可溶性E-選擇素和可溶性細(xì)胞間黏附分子水平升高，促進(jìn)單核細(xì)胞攝取膽固醇變?yōu)榕菽?xì)胞，從而導(dǎo)致脈粥樣硬化的炎癥過程[7]。

本研究中病例組高血壓比例顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。研究證實(shí)高血壓是LEAD的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素[8]。血壓升高會(huì)加重動(dòng)脈壁的壓力和損傷，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，加速LEAD的形成。LEAD患者與健康人群對(duì)比， 其收縮壓顯著升高，且動(dòng)脈收縮壓升高與動(dòng)脈順應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)[9]，提示在收縮壓增高的高血壓患者和LEAD患者中，動(dòng)脈壁的結(jié)構(gòu)改變會(huì)造成動(dòng)脈壁順應(yīng)性降低。而動(dòng)脈結(jié)構(gòu)變化是大動(dòng)脈為了適應(yīng)血壓升高所引起的血液動(dòng)力學(xué)變化，是自身調(diào)節(jié)的結(jié)果。因此，動(dòng)脈壁的結(jié)構(gòu)改變與動(dòng)脈壁順應(yīng)性降低互為因果，一方改變即引起另外一方改變，從而形成惡性循環(huán)。 同樣，糖尿病亦為發(fā)生LEAD的一個(gè)危險(xiǎn)因素。且與糖尿病相關(guān)的指標(biāo)FBG、胰島素和 HOMA-IR 在病例組患者中均顯著升高(P<0.01)，分析原因可能與血糖過高造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷、使血管通透性增加、同時(shí)糖類代謝紊亂導(dǎo)致血管斑塊形成有關(guān)。有研究稱糖尿病是外周動(dòng)脈疾病(LEAD為其中常見類型)一個(gè)主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，糖尿病可使LEAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍。

HDL-C作為一種保護(hù)性蛋白，將膽固醇逆向運(yùn)輸至肝臟降解，可降低機(jī)體膽固醇水平，從而抵抗動(dòng)脈粥樣硬化。HDL-C降低會(huì)致使血管內(nèi)皮細(xì)胞中膽固醇積聚，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展[10]。而本研究病例組患者HDL明顯低于對(duì)照組(P=0.003)，這與上述結(jié)論是一致的。另外，病例組患者h(yuǎn)s-CRP水平顯著高于對(duì)照組(P<0.001)。C-反應(yīng)蛋白是機(jī)體在損傷和感染后急速升高的一類急性蛋白質(zhì)，其生物學(xué)作用為激活補(bǔ)體、刺激細(xì)胞吞噬、結(jié)合血小板激活因子和促進(jìn)清除病原微生物及凋亡壞死的細(xì)胞。研究證實(shí)，冠狀動(dòng)脈斑塊、主動(dòng)脈瘤和失敗的靜脈冠狀動(dòng)脈旁路均會(huì)產(chǎn)生C-反應(yīng)蛋白，表明C-反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生可能代表血管損傷的常見反應(yīng)，同時(shí)亦說明血管C-反應(yīng)蛋白可能有助于斑塊發(fā)展[11]。而與動(dòng)脈粥樣硬化最相關(guān)的是hs-CRP。Cainzos-Achirica等[12]研究發(fā)現(xiàn)，隨著ABI的降低，下肢動(dòng)脈疾病組患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分級(jí)程度和hs-CRP水平均顯著升高，提示頸動(dòng)脈粥樣硬化和hs-CRP可用于預(yù)測(cè)下肢動(dòng)脈疾病，而降低hs-CRP水平可能減慢疾病的發(fā)生發(fā)展[13]。

綜上所述，性別、吸煙、收縮壓、FBG、HOMA-IR、胰島素、HDL-C、hs-CRP和ABI可能是LEAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LEAD的發(fā)生可能與上述因素相關(guān)。因此，控制這些危險(xiǎn)因素對(duì)減緩LEAD的發(fā)生和發(fā)展極為重要。但本研究尚存在以下局限性。(1)本研究選取樣本量較小，可能使結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚；(2)本研究患者均選自中國(guó)人群，其結(jié)果可能不能廣泛適用于其他種族人群。我們有待增加樣本量，選取更多種族的人群進(jìn)行深入研究。