孟 濤，蘇 晨

(山東省淄博市第一醫(yī)院：1.骨傷科;2.藥劑科 255200)

膝骨性關(guān)節(jié)炎是骨傷科常見的慢性疾病，是一種主要以膝關(guān)節(jié)軟骨退行性病變?yōu)榛A(chǔ)，關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)變形、破壞、丟失及關(guān)節(jié)邊緣或軟骨下骨質(zhì)再生所誘發(fā)的關(guān)節(jié)滑膜炎性疾病[1]。膝骨性關(guān)節(jié)炎以反復(fù)性膝關(guān)節(jié)僵直、紅腫痛，活動受限，積液，彈響等為主要癥狀體征，隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨性肥大畸形，甚至殘疾，嚴(yán)重影響患者健康及生存質(zhì)量。研究表明，膝骨性關(guān)節(jié)炎好發(fā)于中老年人群，隨著我國人口老齡化加重，其發(fā)病率逐年升高，已成為危害健康的重要公共衛(wèi)生問題[2]。目前，膝骨性關(guān)節(jié)炎臨床治療方法眾多，主要包括藥物、非藥物及手術(shù)治療三大類[3]，既往常用止痛藥及非甾體抗炎藥物，但上述方案只能在不同程度上改善疼痛和減輕癥狀，整體治療效果不理想，嚴(yán)重時需另行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療[4]。如何預(yù)防及控制膝骨性關(guān)節(jié)炎，促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，減輕疼痛感，一直是臨床的重點研究課題。國內(nèi)外研究顯示，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉和醫(yī)用臭氧能夠減輕膝骨性關(guān)節(jié)炎疼痛等癥狀，抑制關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎性反應(yīng)，且在腰椎間盤突出癥、腰肌勞損等關(guān)節(jié)痛中已證實其治療優(yōu)勢[5]。研究指出，玻璃酸鈉聯(lián)合臭氧治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，可實現(xiàn)療效協(xié)同作用[6]。本研究從膝關(guān)節(jié)功能、疼痛、炎癥介質(zhì)及基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)的角度出發(fā)，對玻璃酸鈉聯(lián)合臭氧治療和單一治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效展開比較，旨在為臨床提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究對象選取本院2015年10月至2017年2月收治的膝骨性關(guān)節(jié)炎患者138例。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)均符合2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的膝骨性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT/MRI等影像學(xué)檢查證實。(2)未合并心腦血管、肝、腎、肺等實質(zhì)性臟器嚴(yán)重疾病。(3)認(rèn)知功能正常，可配合出院后各項護(hù)理工作及評價量表檢測。(4)均自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有痛風(fēng)、膝關(guān)節(jié)結(jié)核、膝關(guān)節(jié)畸形、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等其他膝關(guān)節(jié)疾病。(2)近期曾接受膝關(guān)節(jié)手術(shù)或激素類藥物治療。(3)伴有免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病。(4)合并精神病、心理性疾病無法配合治療或藥物過敏。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為A組、B組及聯(lián)合組，每組各46例。3組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)院內(nèi)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 3組患者的一般資料比較(n=46)

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者均取仰臥位行注射，保持膝關(guān)節(jié)屈曲70°～90°并暴露關(guān)節(jié)，選取膝關(guān)節(jié)內(nèi)、外側(cè)膝眼作為進(jìn)針點，常規(guī)消毒鋪巾后行局部麻醉，采用5.0 mL注射器經(jīng)穿刺點進(jìn)針，每個穿刺點注入3.0～5.0 mL密封液，分別于內(nèi)、外側(cè)穿刺注射，如患者浮髕試驗陽性，需先抽取關(guān)節(jié)積液至無血或關(guān)節(jié)積液后，行腔內(nèi)注射藥物。A組患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用臭氧治療，調(diào)整臭氧濃度至35.0 μg/mL，共注射10.0 mL，注射完畢后保持膝關(guān)節(jié)放松2～5 min，隨后可輕微活動。B組患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉(華熙福瑞達(dá)生物醫(yī)藥有限公司,H20113379)治療，劑量為20 mg。聯(lián)合組患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射35.0 μg/mL臭氧10.0 mL，于24 h后在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射20 mg玻璃酸鈉，注射完成后均無菌敷料覆蓋穿刺點，并局部按壓3～5 min，1 h內(nèi)避免關(guān)節(jié)過度活動。3組患者均1次/周，5周/療程。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)比較3組患者的治療總有效率。(2)所有患者治療后1、2、3個月門診隨訪，比較3組患者的視覺模擬法(VAS)評分和Lysholm功能評分。(3)比較3組患者治療前后的關(guān)節(jié)液MMP-13、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.2.3療效標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法 參考2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會針刀醫(yī)學(xué)分會擬定的膝骨性關(guān)節(jié)炎療效標(biāo)準(zhǔn)[8]。(1)臨床控制：經(jīng)治療后疼痛等臨床癥狀體征消失，膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)至正常，可獨立完成行走和站立；(2)顯效：經(jīng)治療后疼痛等臨床癥狀體征明顯改善，膝關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)至正常水平；(3)有效：疼痛等臨床癥狀體征和膝關(guān)節(jié)功能有所好轉(zhuǎn)；(4)無效：經(jīng)治療后臨床癥狀體征和膝關(guān)節(jié)功能無明顯改善或加重。治療總有效率=(臨床控制率+顯效率+有效率)×100.0%。疼痛采用VAS評分進(jìn)行評價，分值0～10分，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛越明顯；膝關(guān)節(jié)功能采用Lysholm膝關(guān)節(jié)量表進(jìn)行評價，分值0～100分，總分小于50分表示膝關(guān)節(jié)功能差。于治療前后抽取患者關(guān)節(jié)液3.0 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測關(guān)節(jié)液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平。

2 結(jié) 果

2.13組患者的治療總有效率比較 A組患者的治療總有效率為80.43%，B組患者的總有效率為78.26%，聯(lián)合組患者的治療總有效率為95.65%，A組和B組患者的治療總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組患者的治療總有效率均明顯高于A組和B組(P<0.05)，見表2。

表2 3組患者的治療有效率比較(n=46)

a:P<0.05，與A組比較；b:P<0.05，與B組比較

2.23組患者治療前后不同時間點的VAS和Lysholm功能評分比較 3組患者治療前的VAS和Lysholm功能評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后1、2、3個月，3組患者的VAS評分均明顯低于治療前(P<0.01)，Lysholm功能評分均明顯高于治療前(P<0.01)。A組和B組患者的VAS和Lysholm功能評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合組患者的VAS評分均明顯低于A組和B組(P<0.01)。Lysholm功能評分均明顯高于A組和B組(P<0.01)，見表3。

表3 3組患者治療前后不同時間點的VAS和Lysholm功能評分比較

a：P<0.05，與治療前比較;b:P<0.05，與聯(lián)合組比較

表4 3組患者治療前后關(guān)節(jié)液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平比較

a：P<0.05，與治療前比較;b:P<0.05，與聯(lián)合組比較

2.33組患者治療前后關(guān)節(jié)液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平比較 3組患者治療前的關(guān)節(jié)液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后1、2、3個月，3組患者的關(guān)節(jié)液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平均明顯低于治療前(P<0.01)，A組和B組患者的關(guān)節(jié)液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合組患者的關(guān)節(jié)液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平均明顯低于A組和B組(P<0.01)，見表4。

3 討 論

膝骨性關(guān)節(jié)炎是膝關(guān)節(jié)常見的退行性病變，好發(fā)于老年人群，以膝關(guān)節(jié)軟骨退變和關(guān)節(jié)炎癥形成為主要病理基礎(chǔ)[9]，可導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破碎堆積于關(guān)節(jié)腔，誘發(fā)關(guān)節(jié)滑膜炎癥，促進(jìn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液形成，加重炎性反應(yīng)和關(guān)節(jié)損傷，是老年人群致殘的重要原因。膝骨性關(guān)節(jié)炎病因較為復(fù)雜，涉及年齡、性別、關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)疾病、氣候、飲食、超重肥胖及遺傳等多種因素影響。而IL-1、TNF-α等炎癥介質(zhì)的過度表達(dá)是其發(fā)病和疼痛產(chǎn)生的主要機制，膝關(guān)節(jié)軟骨合成與降解紊亂是膝骨性關(guān)節(jié)炎的基本病理。研究證實，異常炎性反應(yīng)是加重膝骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)功能損害和疼痛的重要原因[10]。IL-1β由IL-1所分泌，能吸收中性粒細(xì)胞，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，抑制軟骨細(xì)胞合成蛋白多糖、成纖維細(xì)胞增殖、透明軟骨特征性Ⅱ型膠原合成，刺激軟骨細(xì)胞前列腺素E2分泌和滑膜細(xì)胞黏附因子表達(dá)增加，加重滑膜炎性反應(yīng)[11]。同時IL-1β能刺激軟骨細(xì)胞及滑膜表達(dá)金屬蛋白酶(MMPs)，后者可增加軟骨基質(zhì)內(nèi)溶解蛋白分子酶活性，促進(jìn)膠原網(wǎng)裂解，而MMP-13對Ⅱ型膠原裂解作用極強，已被證實與患者癥狀、關(guān)節(jié)軟骨破壞直接相關(guān)[12]。TNF-α則可抑制軟骨膠原生成和蛋白聚糖合成，并能加快其降解，且能通過刺激軟骨降解酶增加血管通透性，從而加重膝關(guān)節(jié)局部炎性反應(yīng)和水腫。同時研究證實，IL-1β與TNF-α能共同介導(dǎo)關(guān)節(jié)組織破壞，加重關(guān)節(jié)疼痛、積液及狹窄，對患者病情發(fā)生、發(fā)展有著協(xié)同作用[13]，因此減輕炎性反應(yīng)對改善患者病情意義重大。

目前，膝骨性關(guān)節(jié)炎治療以緩解疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能、延緩病情進(jìn)展及提高生存質(zhì)量為首要目標(biāo)，同時治療多以藥物為主，常用的藥物種類眾多。玻璃酸鈉本身作為關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)和滑液組成成分，由關(guān)節(jié)軟骨和滑膜細(xì)胞所合成，屬于一種高相對分子質(zhì)量多糖，可充當(dāng)潤滑劑，減少關(guān)節(jié)組織摩擦，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨和減輕痙攣，有穩(wěn)定膝關(guān)節(jié)的作用[14]。同時還能改善關(guān)節(jié)滑液回流，抑制炎癥介質(zhì)內(nèi)源性透明質(zhì)酸分泌，促進(jìn)炎癥介質(zhì)及組織代謝物清除，降低化學(xué)物質(zhì)對膝關(guān)節(jié)疼痛刺激，達(dá)到改善疼痛和病理性關(guān)節(jié)液作用。且研究證實，玻璃酸鈉還可充當(dāng)營養(yǎng)物質(zhì)，加快破壞軟骨愈合與再生，促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)[15]。研究表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射外源性玻璃酸鈉，可加快膝關(guān)節(jié)自然屏障重建，減輕關(guān)節(jié)磨損、軟骨基質(zhì)破壞、炎性反應(yīng)及疼痛感，并可降低MMPs表達(dá)，最終改善患者病情和膝關(guān)節(jié)功能。醫(yī)用臭氧是臨床常用的強氧化劑，研究證實，醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫及修復(fù)軟骨等多重作用[16]，其主要通過刺激抗氧化酶表達(dá)，促進(jìn)拮抗性細(xì)胞因子和免疫抑制因子釋放，從而滅活或抑制蛋白水解酶和炎癥因子，起到抗炎效果[17]。同時臭氧可抑制炎癥介質(zhì)前列腺素和緩激肽合成釋放，興奮抑制性中間神經(jīng)元及增加腦啡肽釋放，促進(jìn)NO釋放擴張血管，加快炎癥物質(zhì)滅活，提高抗傷害系統(tǒng)活性，從而實現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。且研究表明，臭氧還可增加TGF-β、IL-10等免疫抑制因子釋放，抑制免疫性反應(yīng)調(diào)節(jié)免疫功能，并能改善細(xì)胞供氧和代謝，減輕關(guān)節(jié)滑膜水腫和炎性反應(yīng)，阻斷惡性炎癥循環(huán)，促進(jìn)受損軟骨修復(fù)，進(jìn)而改善膝關(guān)節(jié)功能[18]。近年研究指出，醫(yī)用臭氧聯(lián)合玻璃酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎可從不同機制實現(xiàn)療效協(xié)同效應(yīng)，增強藥物鎮(zhèn)痛和改善膝關(guān)節(jié)功能作用[19]，但目前仍存在一定爭議。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的治療總有效率明顯高于A組和B組，治療后1、2、3個月，聯(lián)合組的VAS評分均明顯低于A組和B組，Lysholm功能評分均明顯高于A組和B組，證實聯(lián)合治療后鎮(zhèn)痛和改善膝關(guān)節(jié)功能效果更好，與目前報道基本一致[20]。同時本研究對關(guān)節(jié)液MMP-13、IL-1β及TNF-α水平比較發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組的以上指標(biāo)均明顯低于A組和B組，表明聯(lián)合治療可增強抗炎作用，與療效協(xié)同效應(yīng)密切相關(guān)，考慮與兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可從不同機制治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，實現(xiàn)療效協(xié)調(diào)效應(yīng)。

綜上所述，玻璃酸鈉聯(lián)合臭氧治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效顯著，能抑制關(guān)節(jié)液MMP-13、IL-1β及TNF-α表達(dá)，可明顯減輕膝關(guān)節(jié)疼痛感，提高膝關(guān)節(jié)功能，值得在臨床推廣。