陽盼 王展航 張岳峰 劉瑩瑩 周林麗 陳曉紅

【摘要】目的研究甲狀腺功能亢進（甲亢）合并急性缺血性卒中（AIS）的臨床特點，分析甲亢合并AIS的早期臨床轉歸，探討甲亢與AIS的關系。方法分析124例甲亢合并AIS患者（甲亢組）和414例甲狀腺功能正常的AIS患者（甲功正常組）的臨床特點，使用傾向評分匹配（PSM）對2組患者進行匹配，得到組間協(xié)變量均衡的樣本后比較2組的卒中后神經(jīng)功能缺損嚴重程度以及早期臨床轉歸差異性，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析甲狀腺激素作為判斷卒中嚴重程度的最佳截斷值以及靈敏度、特異度。結果PSM前，相比甲功正常組而言，甲亢組卒中年齡更小，血紅蛋白、紅細胞壓積、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、LDLC水平更低，心房顫動率、卒中復發(fā)率更高，平均住院日更長，而合并高血壓病、糖尿病者更少。PSM后，共有92對匹配成功。匹配后甲亢組卒中后神經(jīng)功能缺損中重度患者較甲功正常組多（P<005），2組早期臨床轉歸比較差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。FT4=1899 pmol/L為判斷甲亢合并AIS時卒中嚴重程度的最佳截斷值，其靈敏度為864%，特異度為492%，ROC曲線下面積為0703（95%CI為0612～0794，P<005）。結論甲亢是加重AIS損傷程度的危險因素。

【關鍵詞】甲狀腺功能亢進；急性缺血性卒中；甲狀腺激素；傾向評分匹配

Clinical characteristics of hyperthyroidism complicated with AIS and relationship between hyperthyroidism and AISYang Pan， Wang Zhanhang， Zhang Yuefeng， Liu Yingying， Zhou Linli， Chen Xiaohong Department of Neurology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yatsen University，Guangzhou 510630，China

Corresponding author， Chen Xiaohong，Email： xiaohongchenzssy@aliyuncom

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of patients diagnosed with hyperthyroidism complicated with acute ischemic stroke （AIS）， aiming to analyze early stroke outcomes and explore the relationship between hyperthyroidism and AIS MethodsClinical data of 124 patients diagnosed with hyperthyroidism complicated with AIS （hyperthyroidism group） and 414 AIS cases with normal thyroid function （control group） were retrospectively analyzed The propensity score matching （PSM） method was adopted to match the patients between two groups to obtain the samples with balanced covariates Subsequently， the differences in the severity of neurological defects after stroke and early clinical outcomes were statistically compared between two groups The ROC curve was adopted to assess the optimal cutoff value， sensitivity and specificity of thyroid hormone as a predictor to evaluate the severity of stroke ResultsPrior to matching， the age of onset was younger， the levels of hemoglobin， hemaocrit， albumin， total cholesterol， triglyceride and LDLC were lower， the atrial fibrillation rate and stroke recurrence rates were higher， the mean length of hospital stay was longer and the incidence of hypertension and diabetes mellitus was lower in the hyperthyroidism group compared with those in the control group After the PSM analysis， 92 pairs were matched successfully After pair matching， the quantity of AIS patients with moderate and severe neurological defects in the hyperthroidism group was significantly higher than that in the control group （P<005）， whereas the early clinical outcomes did not significantly differ between two groups （P>005） The optimal cutoff value was FT4=1899 pmol/L in the assessment of the severity of stroke in patients with hyperthyroidism complicated with AIS with a sensitivity of 864%， a specificity of 492% and an area of 0703 under the ROC curve （95% CI=06120794，P<005） ConclusionHyperthyroidism may be a risk factor which exacerbates the severity of AIS

【Key words】Hyperthyroidism； Acute ischemic stroke； Thyroid hormone； Propensity score matching

腦卒中是世界成年人死亡以及致殘的主要原因之一[1]。在中國，據(jù)統(tǒng)計每年有（150～200）萬新發(fā)卒中病例，大約70%為缺血性卒中[1]。甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺，其分泌的甲狀腺激素在人體生長發(fā)育以及物質能量代謝中發(fā)揮重要作用，其功能異?？蓪е露嘞到y(tǒng)、多器官受損。甲狀腺功能亢進（甲亢）與急性缺血性卒中（AIS）關系密切。現(xiàn)較多研究顯示甲亢為AIS發(fā)病的危險因素[2]。李燦錐等[3]關于甲亢與卒中發(fā)病相關性的前瞻性研究的Meta分析顯示，甲亢患者發(fā)生卒中的風險是甲狀腺功能正常人群的135倍。Brandt等[4]認為甲亢可增加缺血性卒中的病死率，Dekkers等[5]發(fā)現(xiàn)在確診甲亢后的3個月內(nèi)卒中風險以及病死率最高。Tsai等[6]發(fā)現(xiàn)甲亢患者堅持服用抗甲亢藥物可以降低卒中風險。但筆者見甲亢合并AIS的臨床特點、卒中嚴重程度、早期轉歸的相關研究少有報道?？紤]卒中的危險因素較多，Logistic回歸在自變量較多的情況下，易產(chǎn)生共線性問題[7]。在本研究中，筆者使用傾向評分匹配（PSM），均衡混雜因素，減少組間因素對卒中的影響，減少觀察性研究的選擇性偏倚，以便更好地闡述甲亢和AIS的關系以及甲亢合并AIS的早期轉歸，現(xiàn)將研究結果報告如下。

對象與方法

一、 研究對象

連續(xù)納入2002年9月1日至2017年8月31日在中山大學附屬第三醫(yī)院、廣州市三九腦科醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院所有診斷為AIS合并甲亢的患者共124例作為甲亢組。納入標準：①符合文獻[8]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中AIS的診斷標準，并經(jīng)顱腦CT或MRI確診；②入院24 h內(nèi)完善甲狀腺功能及常規(guī)化驗檢查；③符合第8版《內(nèi)科學》中甲亢的診斷標準。排除標準：①有甲狀腺功能減退（甲減）或者甲狀腺功能正常；②有腦出血、蛛網(wǎng)膜下隙出血；③接受靜脈溶栓治療、支架植入術后。

連續(xù)納入2016年2月1日至2017年8月31日在中山大學附屬第三醫(yī)院所有甲狀腺功能正常的AIS患者414例作為甲功正常組。納入標準：①AIS的診斷與甲亢組相同；②入院24 h內(nèi)完善甲狀腺功能及常規(guī)化驗檢查；③甲狀腺功能正常。排除標準：①有甲狀腺功能減退（甲減）或甲亢，正在接受甲狀腺素或抗甲狀腺藥物治療；②有腦出血，蛛網(wǎng)膜下隙出血；③接受靜脈溶栓治療、支架植入術后。

二、數(shù)據(jù)的收集

1一般資料

收集患者人口統(tǒng)計學資料（年齡、性別）和血管危險因素[高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、心房顫動、腦卒中史、吸煙史、飲酒史][910]。入院時行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，入院24 h內(nèi)空腹抽血測定的血紅蛋白、紅細胞及白細胞計數(shù)、紅細胞壓積、血小板、中性粒細胞百分比、白蛋白、凝血功能、空腹血糖、GHbA1c、總膽固醇、甘油三酯、HDLC、LDLC、尿酸、同型半胱氨酸、平均住院日、FT3、FT4和TSH。

2疾病定義及甲狀腺功能指標參考范圍

高血壓?。杭韧懈哐獕翰∈罚蛟谖词褂媒祲核幥闆r下非同日3次測量血壓顯示收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg。糖尿病：既往有糖尿病史，或空腹血糖≥70 mmol/L或餐后2 h血糖≥111 mmol/L或隨機血糖≥111mmo/L。心房顫動：既往有心房顫動病史或入院后心電圖/心電監(jiān)護顯示心房顫動。冠心病：符合以下1項或以上：①既往有冠心病史或介入治療術史或冠脈搭橋術史；②經(jīng)冠狀動脈CT血管造影（CTA） 或數(shù)字減影血管造影（DSA）證實，存在冠狀動脈粥樣硬化性狹窄，狹窄范圍≥50%；③有典型的心絞痛癥狀或心電圖提示心肌缺血。吸煙史：正在吸煙（每日至少1支，持續(xù)超過3個月）或戒煙5年內(nèi)。飲酒史：酗酒為飲酒量（折合為乙醇量）>50 g/d，時間持續(xù)超過1年。TSH參考值范圍：055～478 mU/L，F(xiàn)T3參考值范圍：35～65 pmol/L，F(xiàn)T4參考值范圍：115～227 pmol/L。

3卒中后神經(jīng)功能缺損嚴重程度評估

以入院首次NIHSS評分作為評估卒中后神經(jīng)功能缺損嚴重程度的指標，NIHSS≤5分為輕度，NIHSS>5分為中重度[10]。

4轉歸評估

根據(jù)出院時的改良Rankin量表評分（mRS）評估患者卒中后的早期轉歸，住院期間死亡、病情危重自動出院、卒中前mRS<3分，而出院時mRS≥3分或者卒中前mRS≥3分，而出院時mRS評分較卒中前升高為轉歸不良，出院時mRS<3分為轉歸良好[11]。

三、統(tǒng)計學處理

PSM是在給定一組協(xié)變量（潛在的混雜因素）的前提下，計算出任一研究對象分到試驗組或對照的條件概率，即傾向得分，對具有相近得分的研究對象進行匹配（1∶1或1∶n），目的在于消除回顧性研究中混雜因素對研究結果的影響。使用PSM能夠更好地校正混雜因素，以助更明確地闡述甲亢與AIS的關系。在本研究中，筆者應用SPSS 230中PSM模塊、采用1∶1最近鄰匹配法、設定卡鉗值為02進行PSM分析，以α=005作為檢驗水準。

應用SPSS 230處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用MannWhitney U檢驗。計數(shù)資料采用構成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

一、PSM前甲亢組及甲功正常組臨床特征比較

相比較甲功正常組患者而言，甲亢組患者以女性居多，卒中的年齡更年輕，血紅蛋白、紅細胞壓積、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、LDLC濃度更低，心房顫動率、卒中復發(fā)率更高，住院時間更長，而合并高血壓病、糖尿病者較少，見表1。

二、PSM后甲亢組及甲功正常組臨床特征比較

將甲亢組作為基準組，選擇年齡、性別、高血壓病、冠心病、心房顫動、糖尿病、卒中史、吸煙史、飲酒史、血紅蛋白、紅細胞計數(shù)、白細胞、紅細胞壓積、血小板、中性粒百分比、白蛋白、凝血功能、空腹血糖、GHbA1c、總膽固醇、甘油三酯、HDLC、LDLC、尿酸、同型半胱氨酸、平均住院日作為協(xié)變量，以1∶1最近鄰匹配法，卡鉗值為02 進行PSM后甲功正常組共入選92例作為對照，2組共184例，2組所有協(xié)變量比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均>005），見表1。

三、甲亢組及甲功正常組神經(jīng)功能缺損嚴重程度比較

PSM前，甲亢組卒中的中重度比例（403%）高于甲功正常組（201%）（P<005），見表2。PSM后，甲亢組的卒中中重度的比例（429%）仍然高于甲功正常組（267%）（P<005），見表2。即甲亢組卒中神經(jīng)功能缺損程度比甲功正常組嚴重。將PSM前的甲亢組（124例）的FT4水平進行受試者工作特征（ROC）曲線分析，結果示FT4 =1899 pmol/L為判斷甲亢合并AIS嚴重程度的最佳截斷值，其靈敏度為864%，特異度為492%，ROC曲線下面積為0703（95%CI為0612～0794，P<005），見圖1。將PSM前的甲亢組（124例）的FT4<1899 pmol/L患者設置為A組，F(xiàn)T4≥1899 pmol/L患者設為B組，比較兩者發(fā)現(xiàn)后者卒中中重度的比例（607%）高于前者（200%）（P<0001），見表3。進一步說明了甲狀腺素可加重AIS神經(jīng)功能損傷程度。

討論

本研究顯示在校正了年齡、性別、高血壓病、冠心病、心房顫動、糖尿病、卒中病史、吸煙史、飲酒史、白細胞、紅細胞計、血紅蛋白、紅細胞壓積、血小板、中性粒百分比、白蛋白、凝血功能、空腹血糖、GHbA1c、總膽固醇、甘油三酯、HDLC、LDLC、尿酸、同型半胱氨酸、平均住院日混雜因素后，甲亢組卒中程度仍較甲功正常組嚴重，這提示了甲亢可加重AIS損傷程度，而2組的卒中早期臨床轉歸無統(tǒng)計學差異。FT4為1899 pmol/L是判斷卒中嚴重程度的截斷值，其靈敏度為864%，特異度為492%，ROC曲線下面積為0703。

甲狀腺功能異常與AIS關系密切。越來越多的研究顯示甲亢可以增加卒中的發(fā)病率[34，12]。我們的研究顯示，甲亢可加重卒中，并且FT4可能有助于判斷缺血性卒中的嚴重程度。Rastogi等[13]發(fā)現(xiàn)誘發(fā)甲亢小鼠腦缺血再灌注后，其神經(jīng)功能缺損程度明顯增加，腦梗死病灶體積隨著甲狀腺激素的增加而增加。耿玉榮等[14]的臨床研究也證實了與非甲亢組相比，甲亢組卒中的神經(jīng)功能缺損程度更嚴重，卒中面積更大。

Wollenweber等[15]認為甲亢增加了心房顫動和心源性栓塞的風險，而心源性栓塞相比其他卒中類型更嚴重，所以甲亢合并缺血性卒中患者的預后更差。我們的研究表明甲亢確實增加了心房顫動的風險，但校正該因素后，甲亢組卒中程度仍然較非甲亢組嚴重。Ordookhani等[16]認為甲亢導致凝血與纖溶系統(tǒng)失衡，使患者體內(nèi)更容易產(chǎn)生血栓，而我們的研究顯示PSM前2組的凝血功能無差異?，F(xiàn)有的大部分研究顯示甲亢患者相比甲功正常者來說，總膽固醇和LDLC更低，這與我們的研究一致[17]。從上述可以看出，甲狀腺激素可能不是在心房顫動、血液的高凝狀態(tài)以及血脂的異常方面加重卒中后損傷，可能考慮以下機制：①甲狀腺激素可增加交感神經(jīng)的興奮性，血管持續(xù)痙攣，使腦組織的供血量進一步下降，加重腦組織損傷[18]。另外血管痙攣容易使血管內(nèi)膜受損，改變血流動力學，增加血黏稠度及血流阻力，可導致梗死面積增大。②甲狀腺激素增多，基礎代謝率增高，組織能量消耗以及需氧量增加，進一步加重了腦組織缺血缺氧。③甲狀腺激素可促進動脈粥樣硬化[19]。甲亢致LDLC、總膽固醇降低，這與甲減所致動脈粥樣硬化的機制不同，甲狀腺激素增加交感神經(jīng)的興奮性以及血管壁對交感神經(jīng)的敏感性，使外周血管收縮，腎灌注減少，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活，水鈉潴留，血管緊張素Ⅱ分泌增多，血管平滑肌細胞生長和細胞外基質改變，導致頸動脈粥樣硬化[20]。另外一方面，免疫介導機制也可能是甲亢導致動脈粥樣硬化的主要原因，Utku等[21]報道Graves病患者頸內(nèi)動脈末端嚴重狹窄，經(jīng)腎上腺皮質激素及血漿交換治療后3個月可恢復正常。④免疫功能異常。甲亢是自身免疫性疾病。Moodley等[22]證實在大腦血管存在甲狀腺自身抗體的抗原靶點，這說明甲狀腺自身免疫可能會引發(fā)顱內(nèi)血管炎癥。⑤甲狀腺激素可能加劇血腦屏障的破壞，Keshavarz等[23]發(fā)現(xiàn)誘發(fā)甲亢的小鼠缺血再灌注后，其血腦屏障的破壞比甲功正常小鼠嚴重。

本研究顯示，甲亢組入院卒中程度重，而PSM后2組出院時早期臨床轉歸無差異，考慮與甲亢組年齡偏小、基礎疾病相對非甲亢組少、甲亢得到控制后（甲亢組92例中有78例入院后予以抗甲亢藥物治療）神經(jīng)癥狀得到改善有關。有文獻顯示甲狀腺毒癥會促進卒中病情的發(fā)展，甲亢得到控制后，神經(jīng)功能癥狀能有效緩解，有效控制甲亢還可以減少卒中的復發(fā)率[24]。這說明如果甲亢得到及時的處理和控制，甲亢合并卒中的早期臨床轉歸良好。

在本研究中，F(xiàn)T4為1899 pmol/L是判斷甲亢合并AIS嚴重程度的最佳截斷值，其靈敏度高，而特異度不高。在臨床中，我們要提高警惕，識別重癥疾病，及時進一步完善相關檢查，給予正確的處理，故對于判斷卒中的嚴重程度，更需要靈敏度高的指標。

本研究存在一定的局限性，主要包括：①為回顧性研究，雖然采用了PSM使2組具有很好的可比性，但仍不能完全排除一些潛在的偏倚因素。②樣本量不大，由于甲亢合并AIS病例相對較少，且符合嚴格的納入以及排除標準，并通過PSM，故篩掉了較多樣本。但我們的研究仍能闡明甲亢可加重卒中的損傷程度。

綜上所述，我們的研究數(shù)據(jù)提示甲亢是加重AIS損傷程度的危險因素，并且FT4可能可以作為判斷缺血性卒中嚴重程度的指標。一旦確診甲亢，需積極控制甲狀腺激素水平，減少卒中的發(fā)病率、復發(fā)率以及減輕卒中的嚴重程度。

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（收稿日期：20171225）

（本文編輯：洪悅民）