周賢惠， 項(xiàng) 冉

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟起搏與心電生理科， 烏魯木齊 830054)

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是最常見(jiàn)的快速性心律失常之一。按照2016 ESC/EACTS房顫管理指南，在2010年，估計(jì)世界范圍內(nèi)AF的男性和女性分別為2 090萬(wàn)和1 260萬(wàn)人，在發(fā)達(dá)國(guó)家中發(fā)病率和患病率更高[1-2]。到2030年，預(yù)期在歐洲有1 400萬(wàn)～1 700萬(wàn)名AF患者，每年新診斷12萬(wàn)～21.5萬(wàn)名AF患者[2-4]。AF隨著年齡增加發(fā)病率逐漸增高，隨著老齡化時(shí)代的來(lái)臨，AF的發(fā)病率和危害也日益加重。目前治療AF的主要方式為手術(shù)消融和藥物治療，王會(huì)永等[5]將402例AF患者分為消融組和抗心律失常藥物組，進(jìn)行隨訪得出結(jié)論：消融組治療有效率為83.2%，藥物組治療有效率為50.2%，雖然消融組有效率高于藥物組，但仍有較高的復(fù)發(fā)率，如何更加有效的治療AF，增加成功率降低復(fù)發(fā)率也越來(lái)越引起臨床醫(yī)師的重視。AF的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)AF的發(fā)生與遺傳因素、心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)(cardiac autonomic nervous system，CANS)的激活和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活等有關(guān)。而越來(lái)越多的證據(jù)顯示自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)活動(dòng)在AF的發(fā)生和維持中都起著重要作用，通過(guò)干預(yù)ANS(包括神經(jīng)叢消融、腎去神經(jīng)化治療、經(jīng)皮神經(jīng)刺激、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等)可能提高AF治療的成功率并降低AF復(fù)發(fā)率。本文擬對(duì)CANS及解剖、引起AF的機(jī)制及干預(yù)自主神經(jīng)治療AF的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 與CANS相關(guān)的解剖

交感神經(jīng)纖維主要來(lái)源于沿頸部和胸部脊髓的主要自主神經(jīng)節(jié)。這些自主神經(jīng)節(jié)包括頸上神經(jīng)節(jié)(與C1～3相通)、星狀(頸胸)神經(jīng)節(jié)(與C7～8至T1～2連通)和胸神經(jīng)節(jié)(低至第七胸神經(jīng)節(jié))。星狀神經(jīng)節(jié)是心臟交感神經(jīng)支配的主要來(lái)源，星狀神經(jīng)節(jié)與多個(gè)胸內(nèi)神經(jīng)和結(jié)構(gòu)以及皮膚相連(圖1)。這些神經(jīng)節(jié)容納大多數(shù)節(jié)后交感神經(jīng)元的細(xì)胞體，其神經(jīng)軸突形成上、中、下心臟神經(jīng)并終止于心臟表面。心臟神經(jīng)叢(ganglionated plexi，GP)集中在心外膜神經(jīng)叢以及相互連接的神經(jīng)節(jié)和軸突中。迷走神經(jīng)支配主要起源于延髓的迷走神經(jīng)核，自頸部向下通向竇房結(jié)和房室結(jié)及第三神經(jīng)叢[6]。在心房中，GP集中在房室壁上的不同位置。右心房GP主要支配竇房結(jié)，下腔靜脈-心房下GP支配主要支配房室結(jié)，肺靜脈-左心房交界處GP含有密集的腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)纖維。心室GP主要位于左冠狀動(dòng)脈和右冠狀動(dòng)脈、后降動(dòng)脈、左鈍冠狀動(dòng)脈的起源，包繞主動(dòng)脈根部[6]。GP是CANS的協(xié)調(diào)中樞,ANS的平衡對(duì)維持正常心臟電生理起著重要作用，當(dāng)這種平衡被打破時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生異常電活動(dòng)，導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。已經(jīng)有許多研究者通過(guò)基礎(chǔ)或者臨床試驗(yàn)證明，干預(yù)自主神經(jīng)系統(tǒng)治療AF是可行的[7-12]。例如，低強(qiáng)度迷走神經(jīng)刺激對(duì)多種因素導(dǎo)致的AF具有一定的抑制作用[7]；低水平耳屏刺激可以逆轉(zhuǎn)起搏誘發(fā)的心房重構(gòu)并抑制AF的發(fā)生[8]，使用內(nèi)關(guān)穴針灸可預(yù)防電復(fù)律持續(xù)性AF患者的心律失常復(fù)發(fā)[9-10]，以上這些經(jīng)皮刺激神經(jīng)的方法均為治療AF提供了價(jià)值。杜鑫等[11]對(duì)1968-2013年6月有關(guān)GP消融的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，得出結(jié)論：與單純的肺靜脈電隔離或者迷宮手術(shù)相比較，肺靜脈電隔離或迷宮手術(shù)聯(lián)合神經(jīng)節(jié)消融顯著提高了陣發(fā)性AF患者竇性心律的維持。去腎交感神經(jīng)可以通過(guò)抑制心房電重構(gòu)、改變心臟自主神經(jīng)功能來(lái)降低AF的發(fā)生[12]。這都為干預(yù)ANS治療心律失常提供了解剖及理論基礎(chǔ)。

圖1 自主神經(jīng)支配與調(diào)節(jié)示意圖

2 干預(yù)自主神經(jīng)系統(tǒng)治療心房顫動(dòng)的機(jī)制

眾多研究表明，ANS受到刺激或張力增加可縮短心房不應(yīng)期(atrial refractory period，ARP)，增加不應(yīng)期的離散度，使心房/肺靜脈的肌細(xì)胞產(chǎn)生自發(fā)激動(dòng)，從而誘發(fā)并維持AF，故人們開(kāi)始探索通過(guò)干預(yù)ANS治療AF的研究。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)心臟ANS治療AF是可行的，比起單純的消融手術(shù)治療AF，聯(lián)合干預(yù)心臟ANS治療AF的有效率更高，復(fù)發(fā)率低,隨著不斷深入的研究，未來(lái)有望通過(guò)干預(yù)外源性ANS的方法來(lái)預(yù)防AF的發(fā)生[8-10,12]。

3 干預(yù)心臟自主神經(jīng)治療心房顫動(dòng)的方法

3.1GP消融基于自主神經(jīng)活性對(duì)AF的影響，人們也嘗試去除交感或者迷走神經(jīng)節(jié)以減少AF的發(fā)生。在1991年，就有研究者嘗試在犬模型中使用冷凍球囊的方法消融胸腔交感神經(jīng)節(jié)，他們選擇單純消融T2～T4的雙側(cè)下部神經(jīng)節(jié)，減少了Horner綜合征發(fā)生的概率，為這一術(shù)式奠定了基礎(chǔ)。Tan等[13]通過(guò)消融犬左胸交感神經(jīng)上支發(fā)現(xiàn)有以下作用：(1)交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)對(duì)心率的支配作用減弱；(2)心房快速起搏難以誘發(fā)AF；(3)心房起搏后房性起搏以及陣發(fā)性AF、房速的發(fā)生率降低。他們以此推斷去除星狀神經(jīng)節(jié)具備抑制AF的作用。Ogawa等[14]在犬快速起搏致心力衰竭模型中冷凍消融雙側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)及T2～T4神經(jīng)節(jié)，發(fā)現(xiàn)能夠明顯減少陣發(fā)性房速、AF事件。Zhou等[15]通過(guò)將18只犬分為2組，依次消融竇房GP和房室結(jié)GP，消融前后檢測(cè)迷走神經(jīng)電刺激時(shí)的竇性心率、AF誘發(fā)率和有效不應(yīng)期變化，得出結(jié)論：房室結(jié)GP可能在AF的發(fā)生和維持中扮演重要的角色。心外膜GP高頻刺激也可誘發(fā)AF，在心內(nèi)膜近GP的左上肺靜脈和右上肺靜脈消融可去除迷走神經(jīng)誘發(fā)的AF。通過(guò)以上基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究顯示，上腔靜脈、肺靜脈或心外膜GP消融均可延長(zhǎng)心房有效不應(yīng)期，抑制心房電重構(gòu)，及預(yù)防AF誘發(fā)，降低AF易感性。此外，通過(guò)碎裂電位消融，同樣可以延長(zhǎng)心房有效不應(yīng)期，降低AF易感性,說(shuō)明消融GP可能有助于抑制AF的發(fā)生。

在2012年，Pokushalov等[16]對(duì)58名AF患者直接消融左房GP，而未常規(guī)進(jìn)行環(huán)肺靜脈消融，隨訪(7.2±0.4)個(gè)月，86.2%的患者無(wú)AF復(fù)發(fā)，且無(wú)需應(yīng)用抗心律失常藥物。近期，Katritsis等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，將242例陣發(fā)性AF(paroxysmal atrial fibrillation ，PAF)分為3組，分別為僅肺靜脈隔離(pulmonary vein isolation，PVI)、僅左心房GP消融、PVI加GP消融，經(jīng)過(guò)2 a的隨訪，PVI、GP消融和PVI + GP消融組分別有56%、48%和74%的患者獲得了無(wú)AF或房性心動(dòng)過(guò)速的可能，作者得出的結(jié)論是：在陣發(fā)性AF患者中，與PVI或單純GP消融相比，PVI加GP消融可以顯著提高AF手術(shù)的成功率。Qin等[18]研究者對(duì)479例接受了PVI的AF患者(其中156例陽(yáng)性迷走神經(jīng)反應(yīng)和323例陰性迷走神經(jīng)反應(yīng))進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪，觀察有無(wú)AF或其他持續(xù)性房性心動(dòng)過(guò)速，以評(píng)估手術(shù)前、后的自主神經(jīng)活動(dòng)，在這項(xiàng)研究中，射頻消融的反應(yīng)是迷走神經(jīng)激活的證據(jù)，證明消融可完全去除迷走神經(jīng)反射。同時(shí)，在臨床中，導(dǎo)管消融術(shù)可產(chǎn)生神經(jīng)效應(yīng)，通過(guò)心率變異性可評(píng)價(jià)自主神經(jīng)張力，長(zhǎng)期隨訪顯示，消融成功組術(shù)后心率變異性較復(fù)發(fā)組進(jìn)一步降低，這提示AF導(dǎo)管消融產(chǎn)生去神經(jīng)效應(yīng)，可提高遠(yuǎn)期成功率。除導(dǎo)管消融外，微創(chuàng)外科手術(shù)已用于PVI和GP消融，結(jié)果顯著改善[19]。目前的臨床證據(jù)似乎支持使用GP消融作為AF消融的輔助手術(shù)。

3.2腎去神經(jīng)化治療腎與心臟在自主神經(jīng)介導(dǎo)下關(guān)系密切，包括下丘腦在內(nèi)的大多數(shù)控制心血管系統(tǒng)的大腦區(qū)域，均接受腎神經(jīng)傳入的信號(hào)。腎的神經(jīng)活性能夠直接影響心血管系統(tǒng)。RAAS中醛固酮及血管緊張素II可能參與心房的電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)。其中醛固酮可促進(jìn)心肌纖維化，而血管緊張素II可使心房局灶纖維化加重并促進(jìn)心房擴(kuò)大，抑制RAAS可以減少心房的重構(gòu)，延緩AF的發(fā)生和發(fā)展。而交感神經(jīng)興奮是腎釋放腎素激活RAAS的主要原因，于是，有學(xué)者嘗試調(diào)整腎交感神經(jīng)張力以預(yù)防AF的發(fā)生和發(fā)展[12]。

Linz等[20-21]在豬快速心房起搏模型中發(fā)現(xiàn)腎去神經(jīng)化(renal sympathetic denervation，RND)可以抑制心臟交感神經(jīng)活性，出現(xiàn)負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)向變時(shí)，延長(zhǎng)房室結(jié)有效不應(yīng)期，增加順向文氏點(diǎn)周長(zhǎng)，有助于AF中心率的控制。RND組能夠明顯縮短每次AF持續(xù)的時(shí)間，RND組與對(duì)照組相比并未能減少AF的誘發(fā)率，但該研究提出了RND在控制AF心室率的作用。Linz等[20-21]還在豬呼吸睡眠暫停模型中發(fā)現(xiàn)RND可以防止缺氧造成的ARP縮短，通過(guò)此機(jī)制減少在呼吸睡眠暫停模型中AF的發(fā)生率。Hou等[22]通過(guò)刺激左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)加心房快速刺激制造犬AF模型，RND可以減少在建模過(guò)程中出現(xiàn)的心房有效不應(yīng)期縮短、不應(yīng)期離散度增加以及去甲腎上腺素水平增加，從而降低AF的誘發(fā)率。Liang等[23]研究了RND在輕度腎損傷AF犬模型中的作用，他們發(fā)現(xiàn)RND不僅可以逆轉(zhuǎn)由急性腎損傷AF造成的心率增快、血壓增高及P波增寬，還可以延長(zhǎng)模型的ARP，減少AF的誘發(fā)率，并可以降低AF時(shí)心室率。在動(dòng)物模型中，這種方法已被證明可以消除房性快速性心律失常的發(fā)作。于是Pokushalov等[16]將27名有癥狀的持續(xù)性或者陣發(fā)性AF病史的患者隨機(jī)分為2組，14名隨機(jī)分配到PVI組，13名隨機(jī)分配到RND + PVI組，在1 a的隨訪中，他們發(fā)現(xiàn)，接受這2種手術(shù)的患者中有69%沒(méi)有發(fā)生AF，而僅進(jìn)行PVI的患者中有29%沒(méi)有發(fā)生AF，雖然試驗(yàn)取得了令人滿意的結(jié)果，但在RND治療AF的廣泛應(yīng)用之前，還需要進(jìn)行大型多中心隨機(jī)試驗(yàn)。此外，RND是否可以直接抑制AF發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

3.3經(jīng)皮神經(jīng)刺激各種形式的軀體感覺(jué)刺激都可以產(chǎn)生自主反射反應(yīng)，這取決于內(nèi)臟器官和軀體傳入刺激。Yu等[24]開(kāi)發(fā)了一種非侵入性經(jīng)皮方法，以低水平的迷走神經(jīng)刺激外耳廓，以治療心律失常如AF，最終通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：低水平的迷走神經(jīng)刺激可以逆轉(zhuǎn)快速心房起搏誘導(dǎo)的心房重構(gòu)并抑制AF的發(fā)生，這提示未來(lái)人們可能通過(guò)這種方式無(wú)創(chuàng)治療AF。

另一種治療神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法是針灸，針灸的一個(gè)作用是調(diào)節(jié)自主神經(jīng)。針灸被用于治療各種患有心血管疾病的患者，在中醫(yī)藥方面，內(nèi)關(guān)穴的刺激已被用于治療心悸。盡管臨床療效尚未得到證實(shí)，但針灸已被廣泛應(yīng)用于疼痛控制[25]。Lomuscio等[26]評(píng)估了針灸是否可以預(yù)防或減少持續(xù)性AF患者的心律失常復(fù)發(fā)率，他們對(duì)80例持續(xù)性AF患者進(jìn)行了電復(fù)律恢復(fù)竇性心律后的研究，最終得出結(jié)論：針灸治療可以預(yù)防持續(xù)性AF患者復(fù)律后心律失常復(fù)發(fā)。這2項(xiàng)應(yīng)用皮膚刺激的研究提高了使用軀體感覺(jué)刺激達(dá)到調(diào)節(jié)神經(jīng)的可能性。一個(gè)可能的機(jī)制原理是皮膚交感神經(jīng)的胞體來(lái)源于中間的頸椎和星狀神經(jīng)節(jié)，這是神經(jīng)支配心臟的同一神經(jīng)節(jié)[27]。在另一項(xiàng)研究中，針灸可使少數(shù)陣發(fā)性AF患者的癥狀性AF發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間顯著減少[10]，然而，這些研究的局限性相當(dāng)大，需要進(jìn)行廣泛的進(jìn)一步研究和臨床試驗(yàn)，來(lái)驗(yàn)證皮膚神經(jīng)調(diào)節(jié)在AF治療中的功效。個(gè)人認(rèn)為，針灸可能是一種有效的非侵入性和安全的抗心律失常治療方法。

另一種方法是脊髓電刺激。近期，Wang等[28]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，脊髓電刺激能夠顯著縮短心房有效不應(yīng)期，可能通過(guò)抑制自主神經(jīng)重構(gòu)來(lái)抑制快速心房起搏誘導(dǎo)的AF的發(fā)生。Dai等[29]研究者通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脊髓電刺激可以調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)、星狀神經(jīng)節(jié)和GP之間的外在和內(nèi)在心臟神經(jīng)活動(dòng)，脊髓電刺激也可以促進(jìn)迷走神經(jīng)的作用并減弱星狀神經(jīng)節(jié)刺激對(duì)心房電生理學(xué)的影響。脊髓電刺激也有可能成為未來(lái)治療AF的新方法。

3.4運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)自主神經(jīng)功能具有調(diào)節(jié)作用，而慢性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)于那些患有多種心臟疾病的人來(lái)說(shuō)是一種公認(rèn)的治療方式。雖然已經(jīng)有研究表明長(zhǎng)時(shí)間的耐力運(yùn)動(dòng)會(huì)增加AF的發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)，但是，較輕微的體力活動(dòng)與AF風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，目前也有研究表明AF與運(yùn)動(dòng)之間存在關(guān)聯(lián)[30]。因此，有研究者提出，運(yùn)動(dòng)在永久性AF患者的治療中也有一定的作用。Guasch等[31]通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，慢性耐力運(yùn)動(dòng)增加大鼠的AF易感性，自主神經(jīng)改變、心房擴(kuò)張和纖維化被確定為潛在的機(jī)械貢獻(xiàn)者，迷走神經(jīng)促進(jìn)作用尤為重要，可能是由于RGS蛋白表達(dá)下調(diào)，增加壓力感受反射和增加心肌細(xì)胞對(duì)膽堿能刺激的敏感性。這些觀察結(jié)果與耐力運(yùn)動(dòng)員AF患病率顯著增加的臨床觀察相符合。然而，慢性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能通過(guò)改善心室率來(lái)控制AF。Jennifer等[32]對(duì)所有英語(yǔ)文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)和全面的文獻(xiàn)回顧,共確定了6項(xiàng)研究，3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共118名參與者，3項(xiàng)觀察性研究共93名參與者,得出結(jié)論：慢性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練似乎在永久性AF的治療中發(fā)揮著有前途的作用。由輕度和中度適當(dāng)活動(dòng)導(dǎo)致AF風(fēng)險(xiǎn)降低的機(jī)制可能涉及獨(dú)特的途徑[31]，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的有利影響因素潛在地降低AF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)需要研究不同形式的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)對(duì)改善永久性AF患者的臨床結(jié)果的影響，尋找最適合AF患者的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方式。

4 總結(jié)

綜上，自主神經(jīng)活動(dòng)在AF的發(fā)生和維持中起著重要作用，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能可能有助于AF的控制。上述不同治療AF的方法均可以減弱自主神經(jīng)失衡效應(yīng)，從而降低AF的易感性，提高AF治療效果，提示干預(yù)自主神經(jīng)系統(tǒng)可能成為治療AF的有效方法，逐漸受到臨床醫(yī)師的重視，這些治療方法包括神經(jīng)叢消融、腎去神經(jīng)化治療、經(jīng)皮神經(jīng)刺激和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，并已經(jīng)逐漸運(yùn)用于臨床中，但仍具有一定的局限性，還需要更多的研究認(rèn)識(shí)。