楊 敏, 王 嬌, 熊 偉, 張能文

(樂(lè)山市人民醫(yī)院1急診科， 2腎病內(nèi)科， 四川 樂(lè)山 614000)

在全球范圍內(nèi)，肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，在我國(guó)的城市人口中，肺癌占腫瘤性疾病死亡原因的第一位[1-2]。早期肺癌起病隱匿，缺乏特異性癥狀，大多數(shù)患者在首次就診時(shí)即處于中晚期，失去了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[3]。病理學(xué)檢查仍然是肺部占位性病變?cè)\斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但組織標(biāo)本必須通過(guò)手術(shù)、纖維支氣管鏡、經(jīng)皮穿刺等創(chuàng)傷性操作取得[4]。部分潛在的惡性腫瘤患者可能會(huì)因恐懼拒絕接受檢查，錯(cuò)過(guò)最佳的治療時(shí)機(jī)，而對(duì)不需外科干預(yù)的良性病變患者而言，創(chuàng)傷性操作會(huì)帶來(lái)不必要的損傷與負(fù)擔(dān)。電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET-CT)、血清腫瘤標(biāo)志物均是臨床用于檢測(cè)腫瘤發(fā)生的常用手段，Cho等[5]與Callister等[6]也報(bào)道了關(guān)于PET-CT聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌診斷價(jià)值，但目前關(guān)于腫瘤標(biāo)志物選擇、單發(fā)性良惡性病變的早期篩查等方面還存在諸多爭(zhēng)議。因此，本研究選取了243例患者為研究對(duì)象，探討PET/CT聯(lián)合四種腫瘤標(biāo)志物對(duì)單發(fā)性肺部占位性病變的鑒別診斷價(jià)值，以期為此類患者的早發(fā)現(xiàn)、早治療提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料收集2015年4月-2018年2月樂(lè)山市人民醫(yī)院收治的肺部占位性病變患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)PET-CT、血清腫瘤標(biāo)志物等檢查結(jié)果及臨床資料完整。(2)均為單發(fā)性病灶。(3)所有患者最終均經(jīng)病理確診。(4)未經(jīng)放化療等抗腫瘤治療。(5)患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并存在其他肺部占位性疾病或病史。(2)轉(zhuǎn)移性肺癌。最終243例患者被納入研究。其中男性176例，女性67例，年齡28～85歲，平均年齡(56.8±9.4)歲。

1.2檢查方法

1.2.1 PET-CT檢查 在術(shù)前10 d內(nèi)完成PET-CT檢查。檢查前1 d，囑患者注意休息，保持安靜狀態(tài)。檢查當(dāng)天，患者注射顯像劑后，平臥60 min，使顯像劑擴(kuò)散分布均勻。囑患者排尿后，進(jìn)行全身掃描，掃描范圍包括顱頂至股骨中上段。掃描后對(duì)圖像進(jìn)行有序重建，計(jì)算機(jī)處理圖片后，計(jì)算最大濃聚灶及最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)。

1.2.2 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 在術(shù)前10 d內(nèi)，利用液態(tài)蛋白芯片技術(shù)完成癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、細(xì)胞角蛋白19片段(CY21-1)、神經(jīng)元性特異性烯醇化酶(NSE)4種血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。抽取患者靜脈血約5 mL，置于試劑盒分隔，離心震蕩，水浴箱溫育，利用液態(tài)芯片檢測(cè)儀自動(dòng)檢測(cè)并分析相關(guān)數(shù)據(jù)圖像。癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、細(xì)胞角蛋白19片段(CY21-1)、神經(jīng)元性特異性烯醇化酶(NSE)的正常上限值分別為5.0、35.0、3.3、15.2 ng/mL，超過(guò)上限值即認(rèn)為標(biāo)志物陽(yáng)性。

1.2.3 病理診斷方法 通過(guò)手術(shù)、纖維支氣管鏡、經(jīng)皮肺穿刺等方法取得病理組織標(biāo)本后，常規(guī)10%福爾馬林固定、乙醇脫水、二甲苯透明處理、石蠟包埋，組織切片后，進(jìn)行HE染色。由兩位病理科醫(yī)師各自獨(dú)立閱片，以病理診斷為最終診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3診斷效能相關(guān)指標(biāo)及計(jì)算方法真陽(yáng)性(truepositive，TP) 實(shí)際有病患者被正確地判為有病，可反映篩檢試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)病人的能力。真陰性(true positive，TN)：實(shí)際無(wú)病患者被正確地判為無(wú)病，可反映篩檢試驗(yàn)對(duì)非疾病的排除能力。假陽(yáng)性(false positivity，F(xiàn)P)：因各種原因把非疾病人群檢測(cè)為陽(yáng)性結(jié)果。假陰性(false negative，F(xiàn)N)：因各種原因把疾病人群檢測(cè)為陰性結(jié)果。靈敏度=TP/(TP+FN)，特異度=TN/(TN+FP)，準(zhǔn)確率=(TN+TP)/(TN+FP+TP+FN)。假陽(yáng)性是指因?yàn)榉N種原因把不具備陽(yáng)性癥狀的人檢測(cè)出陽(yáng)性的結(jié)果。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)分析均采用SPSS20.0軟件進(jìn)行,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析。多因素分析采用Logistic回歸模型進(jìn)行。3種檢測(cè)方式對(duì)肺癌的預(yù)測(cè)效能比較采用受試者工作曲線特征進(jìn)行分析。相關(guān)性分析采用Pearson分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.13種檢測(cè)方式對(duì)肺癌的診斷效能243例患者中，最終經(jīng)病理確診為肺癌者195例，良性病變48例。ROC曲線顯示，在最佳臨界值時(shí)，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的特異度、靈敏度、準(zhǔn)確率分別為72.9%、62.1%、64.2%，PET-CT檢測(cè)分別為47.9%、91.3%、82.7%，聯(lián)合檢測(cè)分別為45.8%、97.4%、87.3%。PET-CT SUVmax的最佳截?cái)嘀禐?.65，靈敏度為76.9%，特異度為75.6%。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)特異度最高，但準(zhǔn)確率最低;PET-CT檢測(cè)靈敏度最高;聯(lián)合檢測(cè)準(zhǔn)確率最高，但特異度最低,結(jié)果見表1、圖1。

2.23種檢測(cè)方式對(duì)不同直徑肺占位性病變的診斷效能隨著肺占位性病變直徑的增大，3種診斷方式的準(zhǔn)確性均逐漸提高。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、PET-CT檢測(cè)、聯(lián)合檢測(cè)對(duì)直徑≤2 cm的肺部占位性病變的診斷準(zhǔn)確率分別為48.6%、65.7%、74.3%，對(duì)肺占性位病變直徑2～3 cm的診斷準(zhǔn)確率為63.4%、74.6%、81.7%，對(duì)肺占位性病變直徑3～5 cm的診斷準(zhǔn)確率為61.3%、86.7%、90.7%，肺占位性病變直徑>5 cm的診斷準(zhǔn)確率為77.4%、96.8%、96.8%。對(duì)于各個(gè)不同直徑的肺占位性病變，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的ROC曲線下面積最小，PET-CT檢測(cè)次之，聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積最大,結(jié)果見表2。

圖1 3種檢測(cè)方式對(duì)肺癌診斷效能的ROC曲線

表1 3種檢測(cè)方式對(duì)肺癌的診斷效能

表2 3種檢測(cè)方式對(duì)不同直徑肺占位性病變的診斷效能

2.3不同臨床病理參數(shù)患者PET-CTSUVmax比較單因素分析結(jié)果顯示，性別、腫瘤最大徑、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、解剖學(xué)類型、病理類型對(duì)患者PET-CT SUVmax有明顯影響，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),結(jié)果見表3。

2.4不同臨床病理參數(shù)對(duì)PET-CTSUVmax影響的多因素分析多因素分析結(jié)果顯示，僅有吸煙史、腫瘤最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響PET-CT SUVmax的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素(P<0.05)。對(duì)PET-CT SUVmax影響大小依次為腫瘤最大直徑>淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移>吸煙史,結(jié)果見表4。

表3 不同臨床病理參數(shù)患者PET-CT AUCmax比較

表5 不同臨床病理參數(shù)對(duì)PET-CT AUCmax影響的多因素分析

2.5PET-CTSUVmax與患者臨床病理參數(shù)的相關(guān)性分析相關(guān)性分析顯示，PET-CT SUVmax與患者性別(r=-0.189，P=0.008)、肺癌最大直徑(r=0.499，P=0.000)、肺良性腫瘤最大直徑(r=0.328，P=0.001)、吸煙史(r=0.208，P=0.002)、解剖學(xué)位置(r=-0.616，P=0.000)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(r=0.210，P=0.003)、病理分期(r=0.333，P=0.000)呈明顯的相關(guān)關(guān)系，但與患者年齡(r=0.371，P=0.618)、胸膜反應(yīng)(r=0.073，P=0.322)無(wú)相關(guān)關(guān)系，結(jié)果見表4。

表4 PET-CT AUCmax與患者臨床病理參數(shù)的相關(guān)性分析

3 討論

病理分期對(duì)肺癌患者的預(yù)后起著決定性影響。有研究表明[7]，Ⅰ期肺癌患者5年生存率為55.47%,Ⅳ期病例僅為5.27%。因此，對(duì)肺部占位性疾病而言，關(guān)鍵在于在最短時(shí)間內(nèi)確認(rèn)病灶良惡性并制定相應(yīng)治療策略。

腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)常作為惡性腫瘤的初篩手段，具有簡(jiǎn)便、快速、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，但準(zhǔn)確性較低，易受非腫瘤性因素的影響。PET-CT檢測(cè)完美融合了PET技術(shù)與CT技術(shù)，可為病灶提供精確的解剖定位與功能代謝信息，具有靈敏、準(zhǔn)確、定位精確等特點(diǎn)，但在一些孤立性炎癥性病灶中，PET-CT仍有一定的假陽(yáng)性或假陰性現(xiàn)象[8]。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)于2007年更新的《肺癌的診療指南》明確提出，對(duì)直徑介于8～10 mm性質(zhì)難以確定的孤立性結(jié)節(jié)，推薦使用PET-CT[9]。本研究結(jié)果顯示，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)特異度最高，但準(zhǔn)確率最低；PET-CT檢測(cè)靈敏度最高。聯(lián)合組準(zhǔn)確率最高，但特異度最低。這與楊彥輝等[10]的研究結(jié)論一致。對(duì)惡性腫瘤患而言，假陰性的危害要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于假陽(yáng)性，因此，本研究將聯(lián)合檢測(cè)的方法設(shè)定為腫瘤標(biāo)志物與PET-CT檢查結(jié)果并聯(lián)，這可有效提高肺癌早期診斷的靈敏度，減少假陰性的產(chǎn)生。

吳建偉等[11]對(duì)機(jī)化性肺炎患者研究后發(fā)現(xiàn)，PET-CT SUVmax值為(3.7±1.7)，這表明單純性PET-CT檢查無(wú)法有效鑒別機(jī)化性肺炎與周圍型肺癌。本研究結(jié)果顯示，PET-CT對(duì)肺癌診斷的特異度、靈敏度、準(zhǔn)確率分別為為47.9%、91.3%、82.7%，但也存在一些假陽(yáng)性或假陰性現(xiàn)象。其中，假陰性產(chǎn)生的原因可能包括[12]：(1)部分腫瘤分化程度高，但代謝水平低，如高分化腺癌等。(2)PET-CT存在容積效應(yīng)，對(duì)直徑<7 mm病灶的分辨能力有限。假陽(yáng)性的原因可能包括[13]：(1)顯像劑對(duì)肺癌無(wú)特異性，當(dāng)結(jié)核、曲霉菌等病灶內(nèi)糖酵解活躍時(shí)，也可引起SUVmax升高。(2)PET-CT 對(duì)結(jié)核瘤、炎性假瘤的識(shí)別能力差。本研究在SUVmax準(zhǔn)確性研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)患者的臨床病理參數(shù)進(jìn)行細(xì)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙史、腫瘤最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響PET-CT SUVmax的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素(P<0.05)；對(duì)PET-CT SUVmax影響力，從大到小依次為腫瘤最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、吸煙史。腫瘤病灶較小時(shí)，局部腫瘤負(fù)荷也較小，處于早期病變的腫瘤細(xì)胞數(shù)量更占優(yōu)勢(shì)，代謝水平也就較低。相反地，直徑越大，腫瘤組織中處于高代謝狀態(tài)的細(xì)胞數(shù)量也就越多，PCT-CT的診斷準(zhǔn)確性也相應(yīng)提高。

血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)惡性腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷有著重要意義。其應(yīng)用優(yōu)勢(shì)在于快速、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，已成為臨床中占位性病變的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。腫瘤標(biāo)志物在一些生理情況或某些良性疾病中也可異常表達(dá)，同時(shí)還受患者個(gè)體差異、檢測(cè)時(shí)生理狀態(tài)等因素影響，因此，單獨(dú)用于診斷時(shí)并不能滿足臨床對(duì)特異性、敏感性、準(zhǔn)確性的要求。在本研究中，聯(lián)合了4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物后，單純標(biāo)志物檢測(cè)的準(zhǔn)確率也僅為64.2%，顯著低于PET-CT檢測(cè)。但與PET-CT檢查聯(lián)合后，將單純PET-CT檢查的準(zhǔn)確性從82.7%提高至87.3%。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，PET/CT聯(lián)合CEA、CA125、CY21-1、NSE可有效提高對(duì)單發(fā)性肺癌的診斷效能，對(duì)臨床上無(wú)法通過(guò)創(chuàng)傷性檢查獲得病理診斷的患者有一定的輔助診斷價(jià)值。但本研究為單中心研究，樣本量較小，未來(lái)在多中心聯(lián)合的基礎(chǔ)上實(shí)施更大樣本量的研究，或能得出更具說(shuō)服力的證據(jù)。