呂孟興，高 燕，周 軍，阿智祥，李霽偉

(云南省昆明市兒童醫(yī)院病理科 650228)

畸胎瘤是兒童最常見的生殖細(xì)胞腫瘤，分為成熟性畸胎瘤和未成熟性畸胎瘤，未成熟性畸胎瘤具有惡性潛能?，F(xiàn)對377例兒童畸胎瘤病例的臨床資料及病理特征進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)和探討兒童畸胎瘤的發(fā)病特點(diǎn)及基本生物學(xué)特征，提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識(shí)，為指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2006年1月至2016年12月昆明市兒童醫(yī)院資料完整的兒童畸胎瘤患兒共377例,年齡2 d至14歲；男158例，女219例；發(fā)現(xiàn)包塊者202例，腹痛及腹部不適者65例，頭疼、鼻塞者16例；經(jīng)B超、CT等發(fā)現(xiàn)94例。所有患兒術(shù)前均征得其家屬同意，并簽署知情同意書后手術(shù)切除腫瘤。

1.2方法 377例畸胎瘤標(biāo)本均經(jīng)10%甲醛固定、常規(guī)取材、石蠟包埋、4 μm厚連續(xù)切片、HE染色、光鏡觀察。切片由兩位病理醫(yī)師閱片，結(jié)合臨床資料進(jìn)行分析總結(jié)。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)及病理特點(diǎn) 成熟性畸胎瘤包含兩個(gè)及以上胚層的成熟組織成分，一般常見3個(gè)胚層：(1)外胚層通常包括皮膚及其附屬器、神經(jīng)上皮組織及脈絡(luò)叢等；(2)中胚層的脂肪、骨及軟骨組織、結(jié)締組織和肌肉等，部分卵巢畸胎瘤中可見到牙齒；(3)內(nèi)胚層成分包括呼吸道和(或)消化道上皮及各種胚胎性分泌腺體，有時(shí)也可見到島狀的胎兒樣肝組織、胰腺組織及腎組織。未成熟性畸胎瘤是畸胎瘤中含有數(shù)量不等的不成熟組織，主要為原始的、胚胎性的神經(jīng)外胚層組織(圖1)。根據(jù)神經(jīng)來源組織的分化成熟程度的不同，世界衛(wèi)生組織制定的卵巢腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)(2003)[1]，成熟性畸胎瘤分為3級(jí)：1級(jí)為腫瘤組織中罕見未成熟神經(jīng)上皮組織，任何切片不超過一個(gè)低倍視野(×40)；2級(jí)為未成熟神經(jīng)上皮組織在任何切片內(nèi)1～3個(gè)低倍視野(×40)中見到；3級(jí)為腫瘤中含大量的未成熟神經(jīng)上皮組織，在任何切片中>3個(gè)低倍視野(×40)。

注：A為向腦皮質(zhì)發(fā)育的成分(×40)；B為鱗狀上皮與消化道成分(×40)；C為脈絡(luò)叢與神經(jīng)膠質(zhì)成分(×40)；D為呼吸道上皮(×100)；E為原始神經(jīng)管(×40)；F為原始神經(jīng)管(×100)

2 結(jié) 果

2.1發(fā)病年齡及部位 本組病例發(fā)病率女性大于男性，男女比為1∶1.38?；純喊l(fā)病中位年齡為27.12個(gè)月，1歲以內(nèi)的患兒共206例，占54.64%。單純性畸胎瘤發(fā)生于骶尾部占31.56%(119/377)，腹腔占22.55%(85/377)，睪丸占17.24%(65/367)，卵巢占15.91%(60/367)，發(fā)生于鼻咽部、中樞神經(jīng)、盆腔、縱隔、胃及胸腔等部位的共48例。發(fā)病部位以骶尾部最常見，其次為腹腔、睪丸、卵巢、鼻咽部及中樞神經(jīng)等。見表1、2。

表1 發(fā)病年齡統(tǒng)計(jì)(n)

2.2治療及隨訪 377例畸胎瘤標(biāo)本中成熟性畸胎瘤333例，未成熟性畸胎瘤34例，畸胎瘤合并卵黃囊瘤10例。(1)本組333例成熟性畸胎瘤均手術(shù)完整切除腫瘤，共2例患兒復(fù)發(fā)，其中1例復(fù)發(fā)后再次切除發(fā)現(xiàn)卵黃囊瘤成分，另1例復(fù)發(fā)后仍然為良性腫瘤，再次手術(shù)完整切除后完全緩解；331例成熟性畸胎瘤術(shù)后隨訪1～10年，B超及CT復(fù)查未見異常復(fù)發(fā)。(2)未成熟性畸胎瘤有24例無瘤存活，5例死亡，5例失訪；死亡病例中4例為病理分級(jí)3級(jí)，1例為2級(jí)；并且其中4例未加做化療，1例復(fù)發(fā)并死亡，5例失訪。(3)畸胎瘤合并卵黃囊瘤的7例為手術(shù)完整切除加做化療，2例單純切除，1例放棄治療；經(jīng)隨訪6例健在，2例死亡(包括1例未做化療，1例放棄治療)，2例失訪。(4)畸胎瘤惡變者1例在2年后死亡；復(fù)發(fā)者2例其中1例死亡，另1例目前仍健在。

3 討 論

本研究中以成熟性畸胎瘤最多，占88.32%(333/377)，未成熟性畸胎瘤占9.01%(34/377)，畸胎瘤合并卵黃囊瘤的10例占2.65%(10/377)；畸胎瘤惡性變者1例(伴甲狀腺乳頭狀腺癌)，復(fù)發(fā)者2例(2例第1次就診均為成熟性畸胎瘤，其中1例復(fù)發(fā)后仍然為成熟性，另1例復(fù)發(fā)后合并卵黃囊瘤)。本組333例完整切除腫瘤的成熟性畸胎瘤，術(shù)后復(fù)發(fā)率僅為0.60%，預(yù)后好。未成熟性畸胎瘤隨病理分級(jí)增加，生存時(shí)間明顯下降(34例病例有5例死亡)，但本研究樣本量較少，還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

一般認(rèn)為，在人體胚胎發(fā)育過程中的胚胎后期，原始生殖細(xì)胞在向生殖嵴移行過程中可分化成胚內(nèi)型或胚外型結(jié)構(gòu)，或二者均有，如果分化成胚內(nèi)型即成為畸胎瘤，如果分化成胚外結(jié)構(gòu)則形成卵黃囊瘤或由滋養(yǎng)層衍化成絨毛膜癌，因此可以在一些畸胎瘤中發(fā)現(xiàn)有卵黃囊瘤成分或絨毛膜癌成分?；チ鰩缀蹩梢园l(fā)生在身體的任何部位，但最常見于軀體中線部位或中線兩側(cè)，松果體、骶前或骶尾部、前縱隔、腹膜后及性腺均為好發(fā)部位。尾骨為原結(jié)所在處，為多能干細(xì)胞集中的地方，所以以骶尾部畸胎瘤最多見，卵巢、睪丸有始基組織，也是畸胎瘤的好發(fā)部位，本組亦是以骶尾部最多見(31.56%)，腹腔(22.55%)、睪丸(17.24%)、卵巢(15.91%)次之。發(fā)病部位與文獻(xiàn)[2]報(bào)道相符。

合并卵黃囊瘤的畸胎瘤預(yù)后明顯變差，所以將具有卵黃囊形態(tài)的畸胎瘤單獨(dú)區(qū)分出來是十分必要的，本組混合卵黃囊瘤的病例有2例死亡。在混合性生殖細(xì)胞腫瘤中卵黃囊瘤成分極少時(shí)容易漏診，用標(biāo)本做免疫組織化學(xué)甲胎蛋白(AFP)檢測有助于發(fā)現(xiàn)成分極少的卵黃囊瘤成分。有研究報(bào)道，對含灶狀卵黃囊瘤成分患者，術(shù)前檢查血清AFP，當(dāng)血清AFP值明顯升高時(shí)，能提示有卵黃囊瘤成分存在。值得注意的是，2、3級(jí)單純的未成熟性畸胎瘤AFP值可以升高，但通常低于混合有卵黃囊瘤成分者。如果病理科醫(yī)師取材量少，就很有可能漏掉其伴有的卵黃囊瘤或未成熟神經(jīng)上皮成分，從而導(dǎo)致病檢結(jié)果完全不同。這就要求病理科醫(yī)師對于畸胎瘤具有高度的警惕性，認(rèn)真觀察大體標(biāo)本切面情況，廣泛取材，防止漏取，以確?；チ龅恼_診斷，這一點(diǎn)對于兒童更為關(guān)鍵。需要注意的一點(diǎn)是在新生兒及嬰兒中AFP值可以生理性升高，隨年齡增加AFP值逐漸降低，直到出生后8個(gè)月達(dá)到正常[3]。本組有1例由成熟性畸胎瘤復(fù)發(fā)后為畸胎瘤伴卵黃囊瘤，有可能是第1次取材時(shí)未取到卵黃囊瘤部分所造成的結(jié)果。建議平均1 cm直徑取2塊，重點(diǎn)區(qū)域增加取材數(shù)量(灰粉或灰白色質(zhì)地軟嫩的區(qū)域可以適當(dāng)增加取材數(shù)量)。

未成熟性畸胎瘤在鏡下可見到數(shù)量不等的原始神經(jīng)管、菊形團(tuán)或神經(jīng)氈樣結(jié)構(gòu)，可見典型的未成熟原始神經(jīng)管上皮組織及彌漫成片呈巢狀分布的原始神經(jīng)外胚層小圓細(xì)胞。細(xì)胞較小、核深染、細(xì)胞質(zhì)少，易看到凋亡和核分裂。混合以不同比例的成熟或未成熟組織，常出現(xiàn)未成熟的間葉組織，多為原始間葉細(xì)胞或不成熟的軟骨小島，少數(shù)情況下可出現(xiàn)未成熟的內(nèi)胚層結(jié)構(gòu)，如不成熟肝組織、胚胎型腸腺體或胚胎型腎組織。需要注意的是，凡有組織結(jié)構(gòu)、向腦皮質(zhì)發(fā)育的成分應(yīng)視為成熟組織，而不是原始神經(jīng)成分。一項(xiàng)對卵巢畸胎瘤的研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢未成熟性畸胎瘤中血清糖類抗原(CA)125水平及陽性率高于成熟性畸胎瘤，成熟性畸胎瘤患者有53.7% CA199升高，該研究認(rèn)為CA199是診斷卵巢成熟性畸胎瘤的重要指標(biāo)[4]。

兒童未成熟性畸胎瘤中不同分化程度的神經(jīng)上皮組織具有一定的增殖、分化、侵襲、轉(zhuǎn)移能力，神經(jīng)上皮組織細(xì)胞增殖旺盛，生長潛力較大,但在良惡性指標(biāo)方面仍接近成熟性畸胎瘤的分子生物學(xué)特點(diǎn)，偏向良性或交界性腫瘤。目前，臨床常將1級(jí)未成熟性畸胎瘤視為良惡性交界性腫瘤，2級(jí)未成熟性畸胎瘤視為明顯惡性腫瘤，3級(jí)未成熟性畸胎瘤視為高度惡性腫瘤[5]。在兒童病例中，通常僅將3級(jí)未成熟性畸胎瘤歸入惡性腫瘤[6]。但近年來一些學(xué)者認(rèn)為兒童未成熟性畸胎瘤有別于成人同類腫瘤，傾向于在兒童病例中將所有未成熟性畸胎瘤都納入良性腫瘤，即使是3級(jí)未成熟性畸胎瘤也有良好的預(yù)后，在腫瘤完整切除后不做化療，以減少化療對患兒帶來的長期不良反應(yīng)。有學(xué)者觀察到未成熟性畸胎瘤中的神經(jīng)組織可以自然分化成熟，呈現(xiàn)良性行為[7]。但也有多例未成熟性畸胎瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、有的甚至進(jìn)展為神經(jīng)母細(xì)胞瘤而發(fā)生多處轉(zhuǎn)移的報(bào)道，所以應(yīng)將未成熟性畸胎瘤作為惡性腫瘤看待，術(shù)后應(yīng)化療并進(jìn)行長期監(jiān)測[8]。有研究報(bào)道畸胎瘤可向卵黃囊瘤惡性轉(zhuǎn)化[9]，故采取了類似卵黃囊瘤的化療方案。還有研究報(bào)道顱內(nèi)成熟性畸胎瘤復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)變成未成熟性畸胎瘤[10]。

兒童畸胎瘤臨床生物學(xué)特性尚不十分清楚，許多問題仍面臨爭議，而瘤體內(nèi)神經(jīng)組織的成熟與否在畸胎瘤的診斷和分級(jí)中占有重要的地位。手術(shù)能否完整、完全切除腫瘤是影響預(yù)后的重要因素之一。BARKSDALE等[11]指出，兒童畸胎瘤的預(yù)后與診斷和發(fā)現(xiàn)及治療的時(shí)間有密切關(guān)系，早期的干預(yù)可改善預(yù)后。兒童畸胎瘤中不成熟的肝組織、內(nèi)胚層腺體及不成熟的脈絡(luò)叢等成分對于患兒預(yù)后的重要性還不清楚。本組有1例成熟性畸胎瘤復(fù)發(fā)后仍然是成熟性畸胎瘤，該例腫瘤中見大量神經(jīng)膠質(zhì)成分，因此對于腫瘤中含有大量神經(jīng)膠質(zhì)成分的病例應(yīng)該加強(qiáng)隨訪。

腫瘤生物學(xué)行為及其發(fā)生機(jī)制的進(jìn)一步研究將為臨床診療、隨訪、預(yù)后評估提供更多的客觀指標(biāo)，更全面地了解腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程。內(nèi)源性的啟動(dòng)和控制畸胎瘤分化的因素很復(fù)雜，目前還未研究清楚。由于畸胎瘤成分復(fù)雜，對其成分的研究需要更大量的樣本和更全面深入的分析，以全面了解畸胎瘤發(fā)生、發(fā)展和生物學(xué)行為變化，從而使畸胎瘤的治療獲得更好的效果。