蔡廣超　關(guān)勇　齊明　李朝暉　王江

[摘要]目的 探討高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對(duì)精神分裂癥慢性病程患者的陰性癥狀改善作用的持續(xù)性。方法 選擇2015年9月～2016年9月在北京市大興區(qū)精神病醫(yī)院住院的以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者40例，使用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激進(jìn)行治療，收集治療前，治療結(jié)束，治療結(jié)束后1、3、6個(gè)月的相關(guān)數(shù)據(jù)，采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）、副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 患者治療前，治療結(jié)束，治療結(jié)束后1、3、6個(gè)月的PANSS量表中的陰性癥狀評(píng)分與總評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=45.621，57.369，P<0.05），q檢驗(yàn)結(jié)果顯示，治療結(jié)束與治療結(jié)束后1個(gè)月的數(shù)值均低于治療前，治療結(jié)束后3個(gè)月，治療結(jié)束后6個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前統(tǒng)計(jì)有2例“震顫”患者和1例“流涎”患者，在治療結(jié)束后癥狀無明顯變化，在不同治療時(shí)間點(diǎn)的TESS量表中嚴(yán)重程度評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.254，P<0.05）。結(jié)論 高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥可以在短期內(nèi)改善其臨床癥狀，特別是陰性癥狀的改善幅度較大，但是改善的效果會(huì)因時(shí)間的延長而逐漸減弱，建議進(jìn)行連續(xù)治療。

[關(guān)鍵詞]重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；精神分裂癥；陰性癥狀；隨訪

[中圖分類號(hào)] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）6（a）-0012-04

[Abstract]Objective To investigate the sustainability of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on sustainability of the improvement role for negative symptoms in schizophrenic patients with chronic course of disease.Methods From September 2015 to September 2016，40 patients with negative symptoms of chronic schizophrenia hospitalized in Mental Hospital of Daxing District in Beijing City were selected.High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation was used for treatment.Data were collected before treatment，end of treatment，1，3 months and 6 months after treatment.Positive and negative symptom scale （PANSS） and side effects scale （TESS） were used to evaluate efficacy and side effects.Results The difference between the negative symptom scores and the total score data in the PANSS scale before treatment，at the end of treatment，1，3 months and 6 months after treatment were statistically significant （F=45.621，57.369，P<0.05）.The results of q test showed that the values at the end of treatment and 1 months after treatment were all lower than those before treatment，after the end of treatment 3，6 months，the differences were statistically significant （P<0.05）.Before treatment，there were 2 cases of "tremor" patients and 1 case of "cast" patients，there was no significant change in symptoms after treatment.There was no statistical significance in the difference of severity score data in the TESS scale of different time points （F=1.254，P<0.05）.Conclusion High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation treating schizophrenia can improve their clinical symptoms in the short term.In particular，the negative symptoms have been improved greatly，but the effect of the improvement will be gradually weakened due to the prolongation of the time，continuous treatment is recommended.

[Key words]Repetitive transcranial magnetic stimulation；Schizophrenia；Negative symptoms；Follow-up

精神分裂癥是臨床最常見的重性精神病性疾病，到目前為止病因尚不明確，起病多在青壯年，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，主要是以感知覺、情感、思維和行為等多方面的障礙為表現(xiàn)的精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)。病程一般遷延難愈，其中約有半數(shù)以上的分裂癥患者呈慢性化，陽性癥狀不再為主要臨床表現(xiàn)，或只是殘留癥狀[1]，大多數(shù)以認(rèn)知功能損害和陰性癥狀為主，表現(xiàn)為思維貧乏、注意力障礙、情感淡漠或遲鈍、意志力缺乏、興趣及社交缺乏等，部分患者認(rèn)知功能的損害可加重陰性癥狀，這些癥狀通常持續(xù)存在，對(duì)患者的整體生活質(zhì)量及全面的社會(huì)功能造成了較為嚴(yán)重影響[2]。目前的藥物治療幾乎或很少有針對(duì)性地改善這些癥狀，如果這些癥狀得到治療或改善，大部分患者都能夠回歸家庭，走向社會(huì)，而使致殘率下降，減少長期住院帶來的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激一方面調(diào)節(jié)腦部的多巴胺功能，另一方面可興奮前額葉皮質(zhì)，以此來改善患者的認(rèn)知功能和陰性癥狀[3]。近些年幾項(xiàng)研究表明，通過前額葉重復(fù)經(jīng)顱磁刺激來治療精神分裂癥的陰性癥狀，已取得了可喜的成績(jī)[4]。本隨訪研究探討以陰性癥狀為主要表現(xiàn)的慢性分裂癥患者在接受為期1個(gè)月的高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后癥狀改善的持續(xù)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年9月～2016年9月在北京市大興區(qū)精神病醫(yī)院住院患者40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神病學(xué)會(huì)的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（DSM-5）中“精神分裂癥”診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡在18～60周歲；③慢性持續(xù)病程2年以上；④近1個(gè)月病情穩(wěn)定，無藥物調(diào)整；⑤患者按照研究計(jì)劃完成治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明顯興奮、沖動(dòng)無法進(jìn)行有效交流者；②有金屬植入物、安裝心臟起搏器等治療禁忌證；③腦器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重軀體疾病、物質(zhì)濫用者及妊娠及哺乳期婦女。本研究獲得北京市大興區(qū)精神病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，受試者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。本研究共納入患者40例，其中男25例，女15例，均為漢族，平均年齡為（50.68±7.23）歲，受教育年限為（9.35±2.23）年，有4例患者具有精神病家族史，患者使用精神類藥物的氯丙嗪等效劑量為（385.43±210.28）mg。

1.2 研究方法

全部患者使用高頻（10 Hz）重復(fù)經(jīng)顱磁刺激方法進(jìn)行治療，治療時(shí)間為4周。具體如下：使用高頻磁刺激治療儀（英國MAGSTIM公司），“8”字形線圈。周一～周五每日1次，每次持續(xù)40 min，頻率為10 Hz，持續(xù)4周，共32 000次刺激。刺激部位為左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)患者治療前，治療結(jié)束，治療結(jié)束后1、3、6個(gè)月的陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）中的陰性癥狀評(píng)分與總評(píng)分進(jìn)行比較。PANSS量表共30項(xiàng)題目，其中7項(xiàng)構(gòu)成陽性量表，7項(xiàng)構(gòu)成陰性量表，余下的16項(xiàng)組成一般的精神病理量表。這3個(gè)量表的分?jǐn)?shù)級(jí)組成表的項(xiàng)目得分總和而產(chǎn)生。每個(gè)項(xiàng)目的得分分布在1～7分，得分越高代表患者的精神癥狀越嚴(yán)重。陰性量表的得分范圍是7～49分，總評(píng)分范圍為30～210分。

對(duì)患者治療前，治療結(jié)束，治療結(jié)束后1、3、6個(gè)月的副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）中的嚴(yán)重程度評(píng)分進(jìn)行比較。TESS量表包括嚴(yán)重程度、癥狀和藥物的關(guān)系以及采取的措施三大項(xiàng)目，其中嚴(yán)重程度評(píng)分部分共33個(gè)題目，每個(gè)題目的得分為0～4分，總分為0～132分，分?jǐn)?shù)越高代表副反應(yīng)的嚴(yán)重程度越高。

本隨訪研究由專職評(píng)分員負(fù)責(zé)實(shí)施測(cè)評(píng)，評(píng)分員為中級(jí)以上精神科醫(yī)師，所有量表測(cè)評(píng)人員均進(jìn)行一致性培訓(xùn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，利用Microsoft Excel 2007建立數(shù)據(jù)庫，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析，計(jì)量資料用x±s表示，三組及以上計(jì)量資料比較采用方差分析，若結(jié)果為陽性，則利用q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者在不同治療時(shí)間點(diǎn)陰性癥狀評(píng)分和總評(píng)分的比較

患者治療前，治療結(jié)束，治療結(jié)束后1、3、6個(gè)月的PANSS量表中的陰性癥狀評(píng)分與總評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=45.621，57.369，P<0.05），q檢驗(yàn)結(jié)果顯示，治療結(jié)束與治療結(jié)束后1個(gè)月的數(shù)值均低于治療前、治療結(jié)束后3個(gè)月、治療結(jié)束后6個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

與治療前比較，aP<0.05；與治療結(jié)束比較，bP<0.05；與治療結(jié)束后1個(gè)月比較，cP<0.05；與治療結(jié)束后3個(gè)月比較，dP<0.05；與治療結(jié)束后6個(gè)月比較，eP<0.05

2.2患者在不同治療時(shí)間點(diǎn)TESS量表中嚴(yán)重程度評(píng)分的比較

治療前統(tǒng)計(jì)有2例“震顫”患者和1例“流涎”患者，在治療結(jié)束后癥狀無明顯變化，在不同治療時(shí)間點(diǎn)的TESS量表中嚴(yán)重程度評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.254，P>0.05）（表2）。

3 討論

精神分裂癥以高患病率和高致殘率給社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)，在患者的康復(fù)照顧方面的費(fèi)用也較高。對(duì)于長期需要住院治療的患者，往往造成大量的社會(huì)資源和醫(yī)療資源的浪費(fèi)，而陰性癥狀的長期存在及認(rèn)知功能的損害成為患者長期住院的重要原因[5]。

在精神分裂患者的癥狀表現(xiàn)上，注意障礙、思維的貧乏、情感遲鈍甚或淡漠、意志缺乏導(dǎo)致個(gè)人興趣及社交活動(dòng)的缺乏，這些嚴(yán)重影響了患者的日常生活、人際交往及社會(huì)功能，部分患者可出現(xiàn)精神殘疾[6-8]。目前尚未完全闡明精神分裂癥的陰性癥狀的確切病因，有研究顯示，其病理反應(yīng)可能與患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、基底核等區(qū)域的神經(jīng)元細(xì)胞的退化以及皮層的萎縮有關(guān)，從而引起機(jī)體多巴胺的功能降低[9]。目前，藥物治療仍為本病的主要治療手段，經(jīng)典抗精神病藥物和新型抗精神病藥物，兩者對(duì)陽性癥狀治療效果較好，陰性癥狀治療效果欠佳。因此對(duì)于陰性癥狀在臨床治療方面比較棘手，需要尋找更佳的治療手段。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在精神科領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)有近30年，雖然使用經(jīng)顱磁刺激治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者的研究數(shù)量在近些年逐漸增多，樣本量不斷積累[10]，但是研究結(jié)果卻各有不同。多項(xiàng)研究提示，經(jīng)顱磁刺激可以改變局部大腦皮質(zhì)和遠(yuǎn)隔皮層相關(guān)功能，從而產(chǎn)生功能區(qū)域性的重建[11-12]。目前對(duì)于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的關(guān)注點(diǎn)已經(jīng)不再是精神疾病的總體療效，更多的研究著眼于改善精神分裂癥的認(rèn)知功能和陰性癥狀等具體方面[13]。其主要原因?yàn)椋陨蟽煞矫媸菍?dǎo)致患者病程遷延不愈及出現(xiàn)精神殘疾的主要因素。有研究發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知功能相關(guān)性最明顯的區(qū)域?yàn)榇竽X左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)[14-16]，通過高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，可提高相應(yīng)部位的代謝水平及血流量，增強(qiáng)被刺激區(qū)域腦皮質(zhì)的興奮性，從而使相應(yīng)的精神癥狀及損傷的功能得到進(jìn)一步的改善[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者在接受10 Hz 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后，其陰性癥狀有較明顯的改善，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療1個(gè)月后PANSS評(píng)分較治療前明顯降低（P<0.05），此結(jié)果提示該種治療方式的有效性。但是在治療結(jié)束后3個(gè)月，PANSS評(píng)分再次恢復(fù)到治療前的水平，而且直至治療結(jié)束后6個(gè)月，也未出現(xiàn)明顯波動(dòng)，提示通過該種治療方法所獲得的療效，隨著治療時(shí)間的延長會(huì)出現(xiàn)降低[19-20]，同時(shí)也提示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥的陰性癥狀，起效時(shí)間較緩慢，但其治療效果有一定的可持續(xù)性，而且持續(xù)時(shí)間短暫，建議需要連續(xù)治療保持其有效性。通過本研究的結(jié)論可以作出如下推測(cè)：治療療程的延長明顯有利于精神分裂癥患者陰性癥狀的進(jìn)一步改善。此外，評(píng)估患者表現(xiàn)的副反應(yīng)顯示，在治療過程中均未出現(xiàn)癲癇等可能的副反應(yīng)，提示經(jīng)顱磁刺激作為一種無痛、無創(chuàng)的治療方法，有較好的安全性。

但是本研究由于條件有限，納入的樣本量偏小，缺乏對(duì)照組的數(shù)據(jù)，希望在將來進(jìn)行設(shè)計(jì)更嚴(yán)密的研究，對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)行深入驗(yàn)證。

綜上所述，使用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥可以在短期內(nèi)改善其臨床癥狀，特別是陰性癥狀的改善幅度較大，但是改善的效果會(huì)因時(shí)間的延長而逐漸減弱，建議進(jìn)行連續(xù)治療。

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（收稿日期：2018-02-06 本文編輯：許俊琴）