何六濤 吳曉虞 陳華春

[摘要] 目的 探討唑來膦酸聯(lián)合化療對老年肺癌骨轉(zhuǎn)移患者疼痛、血鈣、炎癥因子及生活質(zhì)量的影響。 方法 選取于2014年1月～2017年6月來我院就診的老年肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，共100例。利用隨機(jī)數(shù)表的方法將所有患者隨機(jī)分為兩組，分別為對照組和觀察組，每組各50例。對照組采用化學(xué)治療，觀察組采用唑來膦酸聯(lián)合化學(xué)治療，比較兩組患者疼痛程度、血鈣含量、炎癥因子含量以及生活質(zhì)量差異。 結(jié)果 對照組VAS評分為（5.43±2.12）分，觀察組VAS評分為（3.21±1.19）分，觀察組低于對照組（P<0.05）；與對照組比較，觀察組血鈣含量、炎癥因子含量出現(xiàn)顯著下降（P<0.05）；對照組生活質(zhì)量評分為（84.23±32.58）分，觀察組得分為（90.65±28.51）分，觀察組顯著高于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 唑來膦酸聯(lián)合化學(xué)治療可以顯著減輕老年肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛程度，提高其生活質(zhì)量，改善其治療效果，具有較高的治療價值，值得在臨床進(jìn)行推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 唑來膦酸；聯(lián)合治療；老年患者；肺癌骨轉(zhuǎn)移

[中圖分類號] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）18-0074-03

[Abstract] Objective To investigate the influence of treatment combining zoledronic acid and chemotherapy on the pain， blood calcium， inflammatory factors and life quality of patients with bone metastasis of lung cancer. Methods 100 elder patients with bone metastasis of lung cancer in our hospital from January 2014 to June 2017 were selected. Patients were randomized into two groups， control group and observation group， with 50 patients in each using random number table. Patients in control group were treated with chemotherapy and patients in observation group were treated with zoledronic acid and chemotherapy. The differences of pain degree， blood calcium level， inflammatory factors levels and life quality between two groups were compared. Results The VAS score in control group was（5.43±2.12）， while the VAS score in observation group was（3.21±1.19）. The score in observation group was significantly lower than that in control group（P<0.05）. Compared with control group， the levels of blood calcium and inflammatory factors decreased significantly（P<0.05）. The score of life quality in control group was（84.23±32.58）， while the score of life quality in observation group was（90.65±28.51）. The score in observation group was significantly higher than that in control group（P<0.05）. Conclusion Treatment combining zoledronic acid and chemotherapy can significantly alleviate the pain， improve the life quality and improve the effectiveness of treatment in elder patients with bone metastasis of lung cancer. It is a highly valuable treatment and worth clinical promotion and application.

[Key words] Zoledronic acid； Combined treatment； Elder patient； Bone metastasis of lung cancer

肺癌在臨床中極為常見，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計肺癌為全世界死亡率前三的疾病之一，在我國，肺癌作為常見惡性腫瘤之一，位居惡性腫瘤發(fā)病率首位。惡性腫瘤因其易轉(zhuǎn)移性相對于其他疾病給患者機(jī)體造成了更大的損傷，而骨骼是腫瘤轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計在因肺癌致死的患者體內(nèi)大約有五分之一到三分之一的患者會發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，而原發(fā)性肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率甚至高達(dá)60%以上。晚期肺癌患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，患者體內(nèi)的肺癌細(xì)胞經(jīng)過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移到相應(yīng)組織，包括骨、腦、肝、腎等部位，其中骨為肺癌轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位[1-3]。盡管如此，但對于不同位置骨組織肺癌細(xì)胞有著不同的偏好性，其偏好程度依次為肋骨、胸椎、腰椎、骨盆[4]。該類疾病的臨床癥狀常伴有難以忍受的劇烈性骨痛，嚴(yán)重時還會導(dǎo)致患者癱瘓，影響到患者的正常生活與工作，降低患者生活舒適性[5-7]。肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療手段包括化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、藥物治療及伽馬刀治療等，其中化學(xué)治療因其療效顯著而逐漸被人們所接受。唑來膦酸是最新的雙膦酸鹽類藥物，可以有效抑制溶骨性病理變化，用來治療因肺癌骨轉(zhuǎn)移引起的溶骨性病變，避免病理性骨折等出現(xiàn)。所以本研究通過選擇于2014年1月～2017年6月來我院就診的老年肺癌骨轉(zhuǎn)移患者作為觀察對象，通過對患者行唑來膦酸聯(lián)合化學(xué)治療，觀察患者的臨床治療效果，從而評價唑來膦酸聯(lián)合化學(xué)治療對該類患者的應(yīng)用價值，為其今后的治療方案改進(jìn)提供一定的參考作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究所有受試對象均為于2014年1月～2017年6月來我院腫瘤科就診的老年肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，共100例，其中男50例，女50例；年齡60～80歲，平均（68.3±34.3）歲。經(jīng)臨床病理檢查發(fā)現(xiàn)：100例老年肺癌患者中，61例肺腺癌，23例鱗癌，11例鱗腺癌，5例小細(xì)胞肺癌。所有患者均發(fā)生腫瘤骨轉(zhuǎn)移，其中肋骨轉(zhuǎn)移44例，胸椎轉(zhuǎn)移28例，腰椎轉(zhuǎn)移23例，髂骨轉(zhuǎn)移5例。利用隨機(jī)數(shù)表法將100例老年肺癌骨轉(zhuǎn)移患者分為對照組和觀察組，兩組患者年齡、性別、體重等一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意且簽署過知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者經(jīng)細(xì)胞組織學(xué)檢查被確診為肺癌；（2）患者經(jīng)CT、X線片等影像學(xué)檢查提示存在腫瘤骨轉(zhuǎn)移；（3）患者對于本次試驗全部知情同意配合試驗的進(jìn)行且簽署過知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者1個月內(nèi)接受過化學(xué)治療或放射治療；（2）患者合并嚴(yán)重的腎功能不全；（3）患者有化學(xué)治療禁忌證；（4）患者預(yù)計生存期小于3個月。

1.3 方法

對照組和觀察組均采用吉西他濱[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113286]1000 mg/m2靜脈滴注治療，第1天和第8天進(jìn)行靜脈滴注。同時靜脈滴注順鉑氯化鈉（貴州漢方制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020273）30 mg，每天1次，連續(xù)3 d。每3周為一個治療周期，連續(xù)治療3個周期。觀察組采取唑來膦酸聯(lián)合化學(xué)治療，在此基礎(chǔ)上加上唑來膦酸治療?；颊咴诨瘜W(xué)治療間隙增加唑來膦酸（南京制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041942）靜脈滴注1次，溶液配比為100 mL生理鹽水（上海百特醫(yī)療用品有限公司，國藥準(zhǔn)字H19983149）中溶解4 mg唑來膦酸。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）疼痛程度：利用視覺模擬量表對患者的疼痛程度進(jìn)行評價，在紙上畫一條10 cm的橫線，一端表示為0，另一端表示為10，讓患者根據(jù)自身對疼痛的感覺在橫線上任意標(biāo)記，表示疼痛程度，分值為1～10分，分值越高表示疼痛越劇烈。（2）血鈣含量：采取患者治療前后靜脈血液2 mL，分離血清后根據(jù)試劑盒說明書檢測血清Ca2+含量。（3）炎癥因子：根據(jù)試劑盒說明書檢測血漿中TNF-α和IL-1β含量。（4）生活質(zhì)量：采用自擬的生活質(zhì)量評分表對患者生活質(zhì)量改善程度進(jìn)行評價，量表分別從活動受限程度、睡眠質(zhì)量、焦慮程度等方面進(jìn)行考察，共20個題目，每題5分，滿分100分，分值越高表示生活質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計數(shù)資料采用（%）表示，計量資料組間差異采用t檢驗，組內(nèi)差異采用方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疼痛評分比較

本研究選取100例研究對象，對照組VAS評分為（5.43±2.12）分，觀察組VAS評分為（3.21±1.19） 分，觀察組明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者血鈣和炎癥因子含量比較

與對照組比較，觀察組血鈣含量、炎癥因子含量均出現(xiàn)顯著下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者生活質(zhì)量各項評分比較

與對照組比較，觀察組患者生活質(zhì)量評分顯著上升，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

骨不良事件主要包括病理性骨折、椎體壓縮變形、脊髓壓迫及高鈣血癥等。肺癌患者晚期易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，在此過程中，腫瘤細(xì)胞會損傷正常骨組織，活化破骨細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，從而誘導(dǎo)溶骨反應(yīng)的發(fā)生。骨轉(zhuǎn)移患者的癥狀包括局部出現(xiàn)劇烈疼痛，行動受到限制，嚴(yán)重時甚至可能導(dǎo)致癱瘓，因此，對肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療顯得格外重要[8-10]。如何緩解患者疼痛、幫助患者恢復(fù)生活自理能力、提高其生活質(zhì)量是臨床上需要解決的關(guān)鍵問題。唑來磷酸是焦磷酸鹽分子的穩(wěn)定類似物，可以代替骨質(zhì)中的焦磷酸鹽和羥基磷灰石晶體結(jié)合，抑制骨組織分解和惡性生長，目前已有報道[11-14]表明唑來膦酸可聯(lián)合化學(xué)治療或放射治療用來治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等，因此推測唑來膦酸聯(lián)合化學(xué)治療對于老年肺癌骨轉(zhuǎn)移患者也可能具有一定臨床作用。

本研究選取100例受試人員，對照組VAS評分為（5.43±2.12）分，觀察組VAS評分為（3.21±1.19）分，觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。與對照組比較，觀察組患者生活質(zhì)量評分也出現(xiàn)顯著上升，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。通過治療，觀察組患者可以做到活動不受限制，生活基本可以自理，疼痛得到大幅度緩解，不會影響睡眠和正常生活，不需要額外服用鎮(zhèn)痛藥物。以上結(jié)果說明唑來膦酸聯(lián)合化學(xué)治療可以顯著降低患者的疼痛程度，提高其生活質(zhì)量。臨床上用來治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的常用藥物為雙磷酸鹽類，該物質(zhì)是焦磷酸鹽分子的穩(wěn)定類似物，可以代替骨質(zhì)中的焦磷酸鹽和羥基磷灰石晶體結(jié)合，從而起到抑制骨細(xì)胞溶解，避免骨組織惡性生長。唑來膦酸為雙磷酸鹽類，通過抑制破骨細(xì)胞活性，避免破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收處的聚集，促進(jìn)破骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞凋亡，本次研究中發(fā)現(xiàn)唑來膦酸聯(lián)合化學(xué)治療可以顯著緩解患者的疼痛感，可能就是基于以上原因，且唑來膦酸還有起效快、作用時間長、患者耐受程度高等優(yōu)點(diǎn)，因此具有很好的治療前景。

本研究還比較了兩組患者血鈣和炎癥因子含量的差異情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，觀察組血鈣含量、炎癥因子含量均出現(xiàn)顯著下降（P<0.05），該結(jié)論也與Kashima J等[15]的研究結(jié)果一致。骨轉(zhuǎn)移過程中，炎癥因子會大量釋放，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，增強(qiáng)對骨組織破壞作用、促進(jìn)溶骨因子等的表達(dá)[16-18]。使用唑來膦酸聯(lián)合化學(xué)治療后，可以發(fā)現(xiàn)患者的TNF-α和IL-lβ含量出現(xiàn)大幅降低，也進(jìn)一步證明了唑來膦酸可以通過和骨結(jié)合來抑制破骨細(xì)胞活性，減少炎癥因子釋放從而抑制破骨細(xì)胞進(jìn)一步分泌釋放，并通過減少破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收處聚集來促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡過程，緩解骨疼痛和骨轉(zhuǎn)移[19，20]。

綜上所述，唑來膦酸聯(lián)合化學(xué)治療對于老年肺癌骨轉(zhuǎn)移患者具有較高的治療價值，可以有效提高患者生活治療，降低患者疼痛程度，提高肺癌患者的生存率。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 高金鋒，封革.唑來膦酸治療老年肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的效果觀察[J].中國臨床研究，2015， 28（11）：1490-1492.

[2] 全紅艷，李東輝，郝建峰，等.化療聯(lián)合唑來膦酸對肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效及炎性因子的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（31）：6080-6083.

[3] 曾少容，凌欽杰，曾維亮.唑來膦酸聯(lián)合放射治療對非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者癌痛的療效觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2017，22（2）：152-156.

[4] 田甜，于雁. 唑來膦酸聯(lián)合化療對肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2016，31（10）：1637-1639.

[5] 梁研，郭進(jìn)華.唑來膦酸聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移效果觀察[J].腫瘤研究與臨床，2016，28（5）：345-347.

[6] 虞曉林，申泓.唑來膦酸聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2016，20（11）：156-158.

[7] 趙增虎，王明賢，寧宇，等.沙利度胺聯(lián)合放療及唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌臨床研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2017，46（13）：1592-1594.

[8] 趙偉平.唑來膦酸聯(lián)合胰島素治療老年糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效及其對骨相關(guān)代謝指標(biāo)的影響[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2017，25（6）：457-459.

[9] 王軍，李旭，邊磊，等.唑來膦酸治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的臨床效果和生活質(zhì)量調(diào)查[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2016，22（5）：614-618.

[10] 都海，易澤洪，楊國齊，等.補(bǔ)腎健骨膠囊聯(lián)合唑來膦酸注射液和碳酸鈣D3治療老年骨質(zhì)疏松癥的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2016，31（4）：521-524.

[11] 孔瑞娜，高潔，張菊，等. 唑來膦酸對女性骨質(zhì)疏松癥的療效及其對骨標(biāo)志物的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志， 2017，23（4）：496-501.

[12] 梅堅， 王靜， 李芹，等.唑來膦酸對系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并骨質(zhì)疏松患者骨密度及骨代謝的影響[J].中國藥房， 2017， 28（2）：197-200.

[13] 劉穎，馬鳳云.阿侖膦酸鈉及唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效研究[J].河北醫(yī)學(xué)，2016，22（1）：25-29.

[14] Yifu HE，Luo H，Wang W，et al. Clinical features and prognosis-associated factors of non-small cell lung cancer exhibiting symptoms of bone metastasis at the time of diagnosis[J]. Oncology Letters，2015，9（6）：2706.

[15] Kashima J，Okuma Y，Watanabe K，et al. Cellulitis-like symptoms manifested by bone metastasis of lung cancer in a patient living with human immunodeficiency virus[J].International Journal of Std & Aids，2016，27（10）：912.

[16] Da SG，Bergmann A，Thuler LC. Skeletal related events in patients with bone metastasis arising from non-small cell lung cancer[J]. Supportive Care in Cancer Official Journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer，2016，24（2）：731.

[17] Zhou T，Zhang X，Dong Y，et al. High-dose OxyContin to treat pain associated with bone metastasis in patients with small-cell lung cancer：A case study report[J]. Drug Design Development & Therapy，2016，10（Issue 1）：383.

[18] Tamiya M，Tokunaga S，Okada H，et al. Evaluation of Bone Metastasis Using Serial Measurements of Serum N-Telopeptides of Type I Collagen in Patients with Lung Cancer：A Prospective Study[J]. Anticancer Research，2015， 35（7）：3987-93.

[19] Imataki O，Uchida S，Shiroshita K，et al. Marked Hemato-poiesis Masquerading Multiple Bone Metastasis in a Lung Cancer Patient With Myelodysplastic Syndrome[J].Clinical Nuclear Medicine，2015，40（7）：574.

[20] Wang T，Han S，Wu Z，et al. XCR1 promotes cell growth and migration and is correlated with bone metastasis in non-small cell lung cancer[J].Biochemical & Biophysical Research Communications，2015，464（2）：635.

（收稿日期：2018-01-22）