李 靖，肖金成，鄭 琳，余 樸，黎海亮

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院微創(chuàng)介入科，河南 鄭州 450003)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是常見的惡性腫瘤之一，目前，外科手術(shù)切除仍是其首選的治療方法；但初次就診時(shí)僅有不足20%的患者具有外科手術(shù)機(jī)會(huì)，大多數(shù)患者初診時(shí)已失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，即使能手術(shù)切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率也高達(dá)36%～66%[1]。目前，介入治療是不能手術(shù)的肝癌患者的首選治療方式。血管栓塞包括肝動(dòng)脈栓塞化學(xué)治療(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)和肝動(dòng)脈栓塞(transcatheter arterial embolization，TAE)2種治療方式。肝臟是有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血供的實(shí)質(zhì)性臟器，95%以上的肝癌血供來自肝動(dòng)脈，而正常肝細(xì)胞供血主要來自門靜脈；因此，阻斷肝動(dòng)脈可以減少腫瘤90%的血供，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死。TACE的主要原理是阻斷腫瘤供血?jiǎng)用}，使腫瘤缺血壞死；但是，化學(xué)治療藥物會(huì)給患者帶來一系列的不良反應(yīng)，部分患者因無法耐受而被迫中止化學(xué)藥物栓塞治療[2]。本研究旨在比較TAE與TACE治療PLC的臨床效果，以期為臨床選擇PLC的治療方法提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年6月至2017年6月鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院微創(chuàng)介入科收治的PLC患者為研究對(duì)象，入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、穿刺細(xì)胞學(xué)檢查、組織病理學(xué)檢查等確診為PLC；(2)無TAE、TACE禁忌證；(3)腎功能正常；(4)肝臟功能Child-Pugh分級(jí)B級(jí)以上；(5)患者的生存期預(yù)計(jì)大于4個(gè)月；(6)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并發(fā)其他部位惡性腫瘤；(2)先天畸形伴隨肝細(xì)胞癌；(3)并發(fā)感染性疾病；(4)有凝血功能障礙及嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；(5)其他部位肝轉(zhuǎn)移瘤；(6)肝癌體積>肝臟的70%者。該研究共納入PLC患者107例，根據(jù)治療方法分為TAE組和TACE組。TAE組59例，男35例，女24例；年齡30～78歲，中位年齡50歲；Karnofsky評(píng)分53～75；腫瘤直徑3.2～6.9 cm。TACE組48例，男27例，女21例；年齡34～79歲，中位年齡54歲；Karnofsky評(píng)分51～78；腫瘤直徑3.9～6.5 cm。2組患者的性別、年齡、Karnofsky評(píng)分及腫瘤大小比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽訂知情同意書。

1.2治療方法所有患者采用Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，運(yùn)用導(dǎo)管技術(shù)插管至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，造影證實(shí)無正常組織血管分支，評(píng)價(jià)腫瘤動(dòng)脈血供情況，確定肝臟腫瘤位置，行栓塞治療。TAE組：先用適量碘油(煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022398)行毛細(xì)血管栓塞，血流減少后，應(yīng)用聚乙烯醇栓塞微球[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，蘇醫(yī)械廣審(文)第2016121139號(hào)]栓塞細(xì)小動(dòng)脈，必要時(shí)補(bǔ)充碘油，形成“夾心式”栓塞，栓塞至腫瘤染色完全消失。TACE組：先用適量碘油與化學(xué)治療藥物氟脲苷(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20013178)0.5 mg、奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000337)0.1 mg混合乳劑行毛細(xì)血管栓塞，再用聚乙烯醇栓塞微球栓塞細(xì)小動(dòng)脈，必要時(shí)也可“夾心式”栓塞，栓塞至腫瘤染色完全消失?；颊咧委熗瓿珊筮M(jìn)行保肝治療1周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分別于治療前及治療后1、4周使用全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，ALB)及甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平。ALT試劑盒購自上海瑞聰科技發(fā)展有限公司產(chǎn)品，AST、TBIL、AFP、ALB試劑盒購自上海領(lǐng)潮生物科技有限公司，檢測過程均按照試劑盒說明嚴(yán)格進(jìn)行。

1.3.2臨床療效治療后1、4周，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行療效評(píng)估。完全緩解(complete remission，CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(partial remission，PR)：目標(biāo)病灶最大徑之和至少減少30%；病變穩(wěn)定(stable disease，SD)：目標(biāo)病灶最大徑之和減少30%以下或增加20%以下；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：目標(biāo)病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100 %。

1.3.3不良反應(yīng)觀察2組患者腹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4生存率2組患者術(shù)后隨訪1 a，統(tǒng)計(jì)術(shù)后3、6、9、12個(gè)月生存率。

2 結(jié)果

2.12組患者生物化學(xué)指標(biāo)比較結(jié)果見表1。治療前2組患者血清ALT、AST、TBIL、ALB及AFP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后1、4周血清ALT、AST、TBIL及ALB水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療后1周與治療前血清AFP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后4周血清AFP水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TACE組患者治療后4周ALT、TBIL、ALB及AFP的水平顯著低于治療后1周，血清AST水平顯著高于治療后1周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TAE組患者治療后4周血清ALT和AFP的水平顯著低于治療后1周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；TAE組患者治療后1、4周血清AST、TBIL及ALB水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后1周，TAE組患者血清ALT、AST、TBIL、ALB水平顯著低于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者血清AFP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后4周，TAE組患者血清AST水平顯著低于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者血清ALT、TBIL、ALB及AFP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組患者治療前后生物化學(xué)指標(biāo)比較

注：與治療前比較aP<0.05；與治療后1周比較bP<0.05；與TACE組比較cP<0.05，dP<0.05。

2.22組患者臨床療效比較TAE組患者CR 16例，PR 29例，SD 7例，PD 7例，有效率為76.3%(45/59)；TACE組患者CR 13例，PR 24例，SD 7例，PD 4例，有效率為77.1%(37/48)；2組患者有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.046，P>0.05)。

2.32組患者不良反應(yīng)比較TAE組患者出現(xiàn)惡心、嘔吐19例，發(fā)熱15例，腹部脹痛17例，白細(xì)胞降低10例，不良反應(yīng)發(fā)生率為71.19%(42/59)；TACE組出現(xiàn)惡心、嘔吐29例，發(fā)熱30例，腹部疼痛32例，白細(xì)胞降低19例，不良反應(yīng)發(fā)生率為79.16%(38/48)；TACE組患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于TAE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.236，P<0.05)。

2.42組患者生存率比較TAE組患者3、6、9、12個(gè)月時(shí)生存率分別為100.00%(59/59)、93.75%(55/59)、78.13%(46/59)、65.62%(38/59)，TACE組患者3、6、9、12個(gè)月時(shí)生存率分別為100.00%(48/48)、88.88%(43/48)、72.23%(34/48)、63.89%(31/48)，2組患者3、6、9、12個(gè)月時(shí)生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000、0.128、0.209、0.087，P>0.05)。

3 討論

PLC患者病死率高，發(fā)病率呈逐年上升趨勢[4]；而且，PLC早期確診困難，初診根治率低于20%[5]。外科切除、局部消融及肝移植是PLC的主要治療手段。對(duì)于手術(shù)切除困難的患者，TACE是較理想的治療方式[6]。PLC具有耐藥性，TACE不僅可提高腫瘤局部藥物濃度，而且栓塞可以阻斷腫瘤血供，從而保證對(duì)腫瘤組織的強(qiáng)殺傷力[7]。然而，PLC患者TACE的長期療效仍不確定，相對(duì)于TAE，TACE可能并未給患者帶來明顯的生存獲益[8]。因此，仍需進(jìn)一步全面評(píng)估TACE和TAE的臨床療效。

TACE包括供血?jiǎng)用}栓塞和局部灌注化學(xué)治療，但二者誰起主導(dǎo)作用并不清楚[9]。本研究結(jié)果顯示，2組患者臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TACE和TAE均能較好地抑制腫瘤生長。微球的生物降解性和組織相容性良好，相對(duì)于單純化學(xué)藥物治療具有明顯的優(yōu)勢，例如：血供阻斷完全且迅速、栓塞持久、可變彈性良好、微球顆粒易于到達(dá)腫瘤末稍血管、可降解吸收、能重復(fù)栓塞等[10]。研究表明，栓塞腫瘤動(dòng)脈末梢才能有效防止腫瘤血管形成側(cè)支循環(huán)，血流阻斷相對(duì)持久，更易使腫瘤組織缺血缺氧壞死[11]。因此，阻斷腫瘤血供、切斷腫瘤營養(yǎng)來源是導(dǎo)致PLC壞死的關(guān)鍵，而栓塞加用化學(xué)治療并未提高PLC的臨床療效。

AFP是目前診斷肝細(xì)胞癌最特異的標(biāo)志物，也是評(píng)估肝癌治療效果的重要指標(biāo)，能反映肝腫瘤活性。研究表明，AFP水平及其治療后下降程度與患者預(yù)后有一定的相關(guān)性[12]。LLAD等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血清AFP水平與腫瘤的大小、數(shù)量、組織學(xué)分化、門脈侵襲和臨床分級(jí)具有顯著相關(guān)性。血清AFP水平變化在判定PLC患者對(duì)治療的敏感性方面較傳統(tǒng)影像學(xué)更準(zhǔn)確、敏感。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后AFP水平均顯著降低，但2組患者AFP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且2組患者治療有效率及3、6、9、12個(gè)月時(shí)生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；表明TACE和TAE均可有效抑制腫瘤活性，2種方法治療后腫瘤壞死程度、腫瘤活性及其給患者帶來的生存獲益基本一致。

肝功能損害是肝癌栓塞治療最常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重者可致急性肝功能衰竭。本研究結(jié)果顯示，TACE組患者肝功能損傷程度重于TAE組，說明化學(xué)治療藥物是引起肝功能損傷的重要因素。研究顯示，約80%的患者TACE后會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、局部疼痛、食欲下降及發(fā)熱等栓塞后綜合征，化學(xué)治療藥物的使用會(huì)增加其發(fā)生率，患者對(duì)治療更容易產(chǎn)生恐懼，從而影響再次治療[14]。本研究結(jié)果顯示，TACE組患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于TAE組，說明化學(xué)治療藥物會(huì)增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，影響療效。

綜上所述，徹底地阻斷PLC腫瘤供血是腫瘤壞死的關(guān)鍵，TAE和TACE治療PLC的臨床療效及患者3、6、9、12個(gè)月生存率相當(dāng)，但TAE可避免化學(xué)治療藥物引起的不良反應(yīng)，提高患者的耐受性，給不能耐受化學(xué)治療不良反應(yīng)的患者提供了治療的機(jī)會(huì)，拓寬了介入栓塞治療PLC的適應(yīng)證。