姬榮偉,劉秋霞,田亞寧,楊 昕,吳曉玲

1.西電集團醫(yī)院病理科(西安 710077),2. 西電集團醫(yī)院婦產(chǎn)科(西安 710077),3.陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院病理科(咸陽 712000),4.西安交通大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科(西安 710004)

主題詞 卵巢腫瘤/治療 化學療法,輔助 癌胚抗原/分析 抗原CD146/分析 @SP70

目前，根據(jù)臨床流行病學調(diào)查統(tǒng)計分析，卵巢癌的發(fā)病率持續(xù)上升，已成為威脅女性健康安全最重要的惡性腫瘤之一[1]。卵巢癌的典型臨床癥狀為腹脹、腹部腫塊、腹腔積液及其他消化道癥狀，伴有壓迫癥狀或腹痛、不規(guī)則陰道出血等。卵巢癌的主要治療原則以手術為主，輔以化療、放療、免疫治療、分子靶向治療[2]等。發(fā)病后雖經(jīng)規(guī)范治療，但仍存在較高的復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率[2]。因此，對于經(jīng)評估無法達到滿意手術的Ⅲ、Ⅳ期患者，在獲得明確的組織學診斷后可先行新輔助化療后再進行中間型手術，使患者術前獲得滿意的腫瘤病灶大小，有助于提高手術效果[3]。本研究主要探討術前新輔助化療對卵巢癌患者的療效、腫瘤組織中CA-125、CD146、SP70表達水平，以及術前新輔助化療對組織中CA-125、CD146、SP70表達的影響。

資料與方法

1 一般資料 收集2016年1月至2018年月2月于我院婦產(chǎn)科確診為卵巢癌患者，準入標準：符合中晚期卵巢癌，無其他腫瘤病史，預計其生存期大于1年，并且知情同意。將60例隨機分為試驗組和對照組，兩組各30例。試驗組年齡40～71歲，平均年齡(53.1±11.7)歲，左側(cè)14例，右側(cè)16例；對照組年齡40～70歲，平均年齡(53.8±11.2)歲，左側(cè)17例，右側(cè)13例。兩組患者的年齡、部位等均無統(tǒng)計學差異。排除標準：①患者有在卵巢其它良性疾病，可對待檢測的組織CA-125、CD146、SP70水平指標產(chǎn)生嚴重干擾；②經(jīng)評估患者手術完整切除惡性腫瘤的可能性小，容易造成腫瘤殘余；③患者的肝腎功能、心功能等指標不適宜手術治療。

2 研究方法 完善兩組患者盆腔彩超、CT、心肺及肝腎功能等檢查。試驗組患者給予術前新輔助化療3個療程，化療方案采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑(TC 3周療)方案；其中：紫杉醇(國藥準字H20093393) 0.5g，175 mg/m2，d1；卡鉑AUC5～6 (5ml∶10mg，國藥準字H20041318)，化療周期為21d。后行卵巢癌腫瘤細胞減滅術，對其雙側(cè)附件、全子宮、大網(wǎng)膜及闌尾行手術切除，清掃盆腔淋巴結，如患者存在盆腹腔肉眼可見種植性病灶，原則上全部切除。術后補充化療3個療程，方案及用量同上。對照組患者行卵巢癌腫瘤細胞減滅術，手術范圍同上。術后給予化療6個療程，方案及用量同上。兩組患者手術后，腫瘤組織送檢病理科，由資深病理醫(yī)師選取組織樣本，常規(guī)石蠟切片診斷后，應用SP免疫組化方法，檢測CA-125、CD146和SP70在卵巢腫瘤組織中的表達。所有標本經(jīng)過4%多聚甲醛液固定、行石蠟包埋，由國產(chǎn)徠卡切片機(M390006)切片。切片后依次烘烤、脫蠟、梯度酒精、抗原修復、H2O2封閉，后行一抗4°過夜、二抗及DAB顯色。所用的試劑盒為國產(chǎn)邁新即用型快速免疫組化檢測試劑盒(KIT-5002)。陰性對照由5%羊血清代替一抗。

3 觀察指標及評價標準 兩組患者于手術后半年進行治療療效評估，包括了治療有效率、不良治療預后結局及生存質(zhì)量評分。治療有效率包括了顯效、緩解及無效，顯效：患者治療后臨床癥狀完全消失，無復發(fā)、轉(zhuǎn)移等不良預后結局，預后生存質(zhì)量良好；緩解：患者治療后癌癥所致臨床癥狀得到有效控制，無復發(fā)、轉(zhuǎn)移等不良預后結局，部分患者存在術后感染、出血等不良結局，預后生存質(zhì)量一般；無效：患者治療后癌癥所致臨床癥狀未得到有效控制，甚至加重，并伴有復發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡等不良預后結局，預后生存質(zhì)量不佳。不良治療預后結局包括復發(fā)、轉(zhuǎn)移、感染、出血等?；颊呱尜|(zhì)量的評價選用問卷調(diào)查方式進行評分，調(diào)查內(nèi)容包括生理、心理、社會關系與環(huán)境，評分為0～100分，得分高者其生存質(zhì)量好[4-5]。

患者腫瘤組織中CA-125、CD146、SP70的表達，結果采用光學顯微鏡下雙盲法計數(shù)，根據(jù)腫瘤細胞的染色強度和陽性細胞百分數(shù)進行評分：①染色強度評分：無色記0分，淺黃色記1分，黃色記2分，棕褐色記3分。②陽性細胞百分數(shù)：無陽性細胞表達：0分，陽性細胞比例1%～25%：1分，陽性細胞比例26%～50%：2分，陽性細胞比例51%～76%：3分，陽性細胞比例76%～100%：4分[6]，綜合計數(shù)為兩項評分之和。

結 果

1 臨床療效比較 由表1可以看出，試驗組的治療有效率為90.00%，而對照組有效率僅76.66%，試驗組的治療有效率明顯高于其對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。由表2可以看出，試驗組的不良治療預后結局的發(fā)生率為10.00%，而對照組高達23.33%，試驗組不良預后結局的發(fā)生率明顯低于其對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。由表3可知，試驗組的軀體功能、情緒功能、角色功能、認知功能及社會功能等生活質(zhì)量指標及總評價均高于其對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 患者治療有效率比較[例(%)]

表2 患者不良治療預后結局比較[例(%)]

表3 患者隨訪期生活質(zhì)量的評價(分)

2 兩組組織中CA-125、CD146和SP70的表達比較 由表4可知，試驗組患者組織中CA-125、CD146和SP70表達程度明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 患者組織中CA125、CD146和SP70的表達程度比較

討 論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病早期的臨床特點并不明顯，大多數(shù)患者難以及時發(fā)現(xiàn)并進行規(guī)范的治療，多數(shù)患者于臨床就診時已經(jīng)處于中晚期。單純手術治療難以有效根治卵巢上皮性癌，存在較高的復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。目前臨床的治療方案多為進行手術切除后輔以化療或放療。2018年美國NCCN卵巢癌指南指出，對中晚期卵巢癌患者主張腫瘤減滅術，術后輔于化療，但是經(jīng)此治療方式的作用十分有限，對延長患者生存期效果不夠顯著[7-8]。為此，近年來提出術前新輔助化療方案，以期達到破壞腫瘤血管，同時縮小腫瘤體積，從而為手術腫瘤的切除提供最良好的條件[3]。

本研究試驗組于術前行新輔助化療方案，方案為紫杉醇聯(lián)合卡鉑，是上皮性卵巢癌的一線化療的標準方案和首選方案，同時也作為術后化療方案。紫杉醇是新型的抗微管藥物,該藥物可以通過促進微管蛋白的聚合而抑制解聚,維持微管蛋白的穩(wěn)定,有效抑制細胞的有絲分裂?？ㄣK是第二代鉑類復合物，由于其抗腫瘤活性較強，消化道反應及腎毒性較低，因而得到廣泛應用[9]。它能與DNA結合形成交叉鍵，進而破壞DNA的功能，使其不能夠再行復制合成，對各期的腫瘤細胞均有較好的殺傷作用，為一種細胞周期非特異性藥物。本實驗的治療發(fā)現(xiàn)行術前新輔助化療的試驗組療效與生存質(zhì)量均明顯優(yōu)于其對照組，而不良治療預后結局低于對照組，充分肯定了術前行新輔助化療治療的優(yōu)越性。

CA-125作為卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌的標記分子臨床應用已經(jīng)非常成熟[10]，CA-125不僅可以較好的顯示腫瘤的發(fā)生來源，還可以提示疾病的進展情況，已經(jīng)廣泛應用于臨床診斷中。SP70及CD146是近年來在卵巢腫瘤中發(fā)現(xiàn)的熱點分子。SP70即單克隆抗體NJ001識別的特異性抗原，最先研究發(fā)現(xiàn)主要見于非小細胞肺癌、胰腺癌等惡性腫瘤中，且于其臨床病理學特征和其預后密切相關，近年來，研究一致認為在卵巢上皮性癌中SP70表達與其TNM分期、轉(zhuǎn)移、復發(fā)也均密切相關。在低分化、易復發(fā)和轉(zhuǎn)移的卵巢上皮性癌患者中，SP70的組織表達水平明顯較高[11]。細胞黏附分子CD146屬于免疫球蛋白超家族成員，多見于黑色素瘤、肝癌、肺癌、甲狀腺癌、前列腺癌等，臨床研究發(fā)現(xiàn)CD146通過參與腫瘤細胞間或腫瘤-血管內(nèi)皮細胞間的粘附，從而介導腫瘤的生長與血行轉(zhuǎn)移，所以又將其視為腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的重要標志分子[12]。針對卵巢癌的研究發(fā)現(xiàn)，CD146的高表達與卵巢上皮性癌及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均呈正相關，故也成為上述疾病診斷、術后隨診和靶向治療的潛在分子[13]。本研究同樣顯示，SP70、CD146作為卵巢癌術后的標志物表達穩(wěn)定，結果與CA-125一致，可以作為卵巢癌療效評估的有效標志物，同時聯(lián)合應用對卵巢癌術后病情監(jiān)測具有重要提示作用，有望應用于卵巢癌的后期臨床隨訪中。

綜上所述，本研究中經(jīng)過術前新輔助化療的試驗組患者，CA-125、SP70、CD146的表達顯著低于對照組(P<0.05)，同時療效結果亦表明試驗組優(yōu)于對照組，可以推測經(jīng)過術前新輔助化療，可以有效改變腫瘤細胞間的粘附，阻斷腫瘤細胞的生長及血行轉(zhuǎn)移，有效的控制疾病進展，從而能夠取得更好的臨床效果。CA-125、SP70、CD146作為卵巢癌術后的標志物表達穩(wěn)定，聯(lián)合應用可以作為卵巢癌患者療效評估以及病情監(jiān)測的有效標志物，值得臨床應用和推廣。