王龍飛 龔山 余國龍

[摘要]心血管疾病（CVD）患者與抑郁共病發(fā)生率高，抑郁增加CVD患者的心血管不良事件、全因死亡及心血管病死亡的風(fēng)險。因此，對CVD患者與抑郁共病患者進行包括藥物治療有必要性。不同類型抗抑郁藥物在臨床使用中的安全性和有效性存在很大的差異。本文基于不同類型的抗抑郁藥物近期研究，重點關(guān)注當(dāng)前常用的新型藥物臨床應(yīng)用中的心血管相關(guān)風(fēng)險，就臨床常用的不同類型抗抑郁藥物療效及心血管相關(guān)不良反應(yīng)概況進行綜述，旨在為臨床醫(yī)生對CVD與抑郁共病患者正確地選擇抗抑郁藥物治療提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]抑郁；抗抑郁藥物；心血管風(fēng)險

[中圖分類號] R587.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（c）-0024-04

Research progress in cardiovascular risk associated with antidepressants

WANG Long-fei GONG Shan YU Guo-long

Department of Cardiology， Xiangya Hospital， Central South University， Hu′nan Province， Changsha 410008， China

[Abstract] Depression incidence rate is high in patients with cardiovascular disease （CVD）. Depression increases risks of adverse cardiovascular events including all-cause mortality and cardiovascular disease mortality in patients with CVD. Therefore， it is necessary to treat including drug treatment for CVD patients combined with depression disorder. There are significant differences in the safety and effectiveness of different types of antidepressants in clinical use. In this paper， based on recent clinical researches about different types of antidepressants， it focus on cardiovascular risks associated with the new antidepressants commonly used in patients. The purpose is to help clinicians correctly to choice antidepressants for patients.

[Key words] Depression； Cardiovascular risks； Antidepressants

心血管疾?。–VD）患者合并抑郁發(fā)生率高，如冠心病或心力衰竭患者中有20%～30%伴有抑郁，其患病率至少是一般人群的3倍[1]。近期薈萃分析結(jié)果顯示抑郁增加CVD患者猝死等心血管不良事件風(fēng)險（90%）、腦卒中風(fēng)險（45%），并大大加重衛(wèi)生保健費用[2-3]。

對CVD患者合并抑郁進行抗抑郁藥物治療是臨床最有效的方法之一，能夠顯著改善患者的情緒狀態(tài)[4]。因不同類型抗抑郁藥物臨床使用中的安全性和有效性存在很大的差異，已有臨床研究結(jié)果顯示部分抗抑郁藥物與患者心血管或非心血管不良事件有關(guān)，甚至可能增加患者死亡率[4-5]。本文基于近期不同類型抗抑郁藥物的臨床研究，重點關(guān)注當(dāng)前常用的新型藥物臨床應(yīng)用中的心血管相關(guān)風(fēng)險，就臨床常用的不同類型抗抑郁藥物療效及心血管相關(guān)不良反應(yīng)概況進行綜述，旨在為臨床醫(yī)生對CVD與抑郁共病患者正確地選擇抗抑郁藥物治療提供依據(jù)。

1選擇性5羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）

SSRIs是目前在臨床上使用最為廣泛的抗抑郁藥，包括氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭及氟伏沙明。大多數(shù)臨床研究結(jié)果顯示SSRIs類藥物心血管效應(yīng)為中性或產(chǎn)生有益的心血管保護作用，特別是新型的SSRIs類藥物[4-5]。Thase 等[6]對3298抑郁癥患者應(yīng)用艾司西酞普蘭5～20 mg/d治療，分別評估治療后近期（8～12周）和遠期（24周）藥物的心血管效應(yīng)。結(jié)果顯示艾司西酞普蘭治療后對患者血壓（BP）、心電圖（ECG）并無影響，亦未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)心血管不良事件，僅有心率出現(xiàn)無臨床意義的輕度下降。Hanash等[7]開展了類似的臨床研究，對240例急性冠脈綜合癥并有抑郁癥患者，隨機分為藥物治療組與安慰劑對照組，治療組艾司西酞普蘭10 mg/d，治療1年。結(jié)果顯示與安慰劑對照組比較，心電圖ST段下移發(fā)作陣次、心律失常頻率、QT間期時限、超聲心動圖左室收縮、舒張功能指標(biāo)以及包括死亡、再發(fā)急性冠脈綜合征或需要重復(fù)血運重建術(shù)等不良心血管事件均無顯著性差異。

Glassman等[8]開展的SSRIs類藥物舍曲林治療急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛患者并抑郁癥雙盲、安慰劑對照臨床試驗，結(jié)果顯示治療24周后，與安慰劑對照組比較，治療組漢密爾頓抑郁量表評分顯著下降，但對左室射血分?jǐn)?shù)、室早、QTc間期患者無顯著影響。一項加拿大隨機、雙盲、對照臨床研究評價SSRIs類藥物西酞普蘭與心理治療的效果[9]，納入284例冠心病及并抑郁患者，治療12周。與單純心理治療組比較，西酞普蘭試驗組進一步降低漢密頓抑郁評分平均3.3分，對血壓或心電圖測量數(shù)據(jù)無顯著影響。近期國外Pizzi等[10]對SSRIs類藥物治療冠心病與抑郁共病臨床研究進行了薈萃分析，證實SSRIs類藥物治療顯著降低冠心病患者的再住院率（RR=0.63，95%CI 0.46～0.86）和死亡率（RR=0.56，95%CI 0.35～0.88）?；谏崆峙c西酞普蘭臨床試驗結(jié)果，2008年AHA抑郁和冠心病科學(xué)咨詢委員會建議舍曲林和西酞普蘭作為冠心病患者的一線用藥[11]。近期研究結(jié)果提示超過40 mg/d的大劑量西酞普蘭有導(dǎo)致QTc間期延長、體重增加的趨勢，選擇舍曲林更有優(yōu)勢[4]。

目前認(rèn)為SSRIs類藥物產(chǎn)生心血管保護作用[4]，主要通過其抗抑郁效應(yīng)，拮抗抑郁對心血管產(chǎn)生不良影響外，還可抑制突觸前末梢5-HT再攝取，增加神經(jīng)元間隙5-HT活性，改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚焦。

2三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）

TCAs類藥物主要包括丙咪嗪、阿米替林、多塞平和馬普替林等。TCAs類藥物有潛在致心律失常效應(yīng)及引起低血壓的風(fēng)險[4-5]。一項14 784例冠心病患者前瞻性隊列研究、隨訪長達8年臨床研究[12]，結(jié)果顯示應(yīng)用TCAs類藥物治療冠心病與抑郁共病患者的相關(guān)心血管事件風(fēng)險增加35%。有臨床研究顯示TCAs類藥物可延長QT間期、誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速，增加心性猝死概率，特別是與其他延長QT間期的藥物如Ⅰ類或Ⅲ型抗心律失常藥聯(lián)合治療時[13]。TCAs類藥物去甲替林有類似I類抗心律失常藥理特性，影響心室復(fù)極過程，導(dǎo)致QT間期延長，還可降低心率變異性[14]。TCAs類藥物地昔帕明可能促進血清去甲腎上腺素水平增高，增加運動相關(guān)性心律失常發(fā)生[15]。故對室性心律失常的高?；颊?、心動過緩或并有室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯患者應(yīng)避免使用。阿米替林臨床應(yīng)用中觀察到除引起QTc延長、心率增加，還可導(dǎo)致直立性低血壓，尤其是老年人容易發(fā)生[16]。

但是，也有個別臨床研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)TCAs類藥物有負性心血管性效應(yīng)。如Thayssen等[17]對老年抑郁癥患者應(yīng)用丙咪嗪或去甲替林治療，未發(fā)現(xiàn)對心臟傳導(dǎo)時間或心律失常有顯著影響。Hamer等[18]在臨床隊列研究中也發(fā)現(xiàn)TCAs類藥物治療，與患者冠心病事件或全因死亡率風(fēng)險無明顯關(guān)聯(lián)。

已有研究顯示阻斷神經(jīng)末梢再攝取去甲腎上腺素和5-羥色胺是TCAs類產(chǎn)生心律失常等不良心血管效應(yīng)主要機制[19]。另一方面，TCAs類藥物有類似Ⅰ類抗心律失常藥理特性，可阻滯心肌細胞細胞膜鈉通道、鉀通道，從而影響心肌細胞除極與復(fù)極。

3選擇性5-色胺、去甲腎上腺素攝取抑制劑（SNRIs）

代表藥物為文拉法辛、西布曲明和度洛西汀。目前，SNRIs藥物對心血管系統(tǒng)影響的研究數(shù)量有限。Ho等[20]近期對48 876例接受文拉法辛治療的老年抑郁患者進行回顧性研究，結(jié)果顯示接受低至中等劑量文拉法辛治療的患者，無不良心血管事件發(fā)生，與SSRIs類藥物舍曲林比較，發(fā)生心力衰竭風(fēng)險也并不顯著增多。Xue等[21]前瞻性評估接受度洛西汀治療的17 386例抑郁癥患者，結(jié)果顯示度洛西汀治療也不增加抑郁癥患者心血管事件發(fā)生率。Wernicke 等[22]對度洛西汀隨機、安慰劑對照治療抑郁癥患者的42項臨床研究進行薈萃分析，病例總數(shù)為8504例。與安慰劑對照組比較，接受度洛西汀治療患者僅有無統(tǒng)計學(xué)意義的心電圖R-R間期，QRS波時限，QT間期降低，且無持續(xù)性血壓升高的風(fēng)險。

但是，另有臨床研究顯示文拉法新可引起血壓升高，并呈劑量依賴性[23]，如劑量>200 mg/d連續(xù)治療6周后，5.5%患者舒張壓升高≥15 mmHg。SNRIs藥物對心血管系統(tǒng)的影響更多集中于西布曲明（sibutramine）。James等[24]對超重/肥胖、2型糖尿病和有心血管病史的高危人群，前瞻性評估西布曲明的療效/安全性。結(jié)果顯示長期接受西布曲明的患者，其非致死性心梗和非致命性腦卒中風(fēng)險增加。Harrison-Woolrych等[25]研究也提示西布曲明治療增加患者包括高血壓、心動過速和直立性低血壓等心血管不良事件的發(fā)生率。因此，肥胖、2型糖尿病和有心血管病史的高危人群不應(yīng)推薦西布曲明。

SNRIs藥物對心血管系統(tǒng)影響作用機制與其雙重作用藥理機制相關(guān)[4]，SNRIs藥物即可抑制外周神經(jīng)元末稍對5-HT再攝取，又能抑制對去甲腎上腺素（NE）再攝取，從而產(chǎn)生對血壓、心率等心血管的影響效應(yīng)。

4 5-羥色胺受體拮抗劑和再攝取抑制劑（SARIs）

其代表藥物為曲唑酮。目前此類藥物僅有曲唑酮對心血管系統(tǒng)影響的研究報道，Weeke等[26]進行的病例對照研究結(jié)果顯示，對抑郁癥患者進行曲唑酮治療，與患者的心性死亡無關(guān)聯(lián)。Krahn等[27]對100例頑固性失眠患者進行回顧性研究，結(jié)果顯示與單純接受電休克療法的患者比較，同時接受電休克療法與曲唑酮治療的患者發(fā)生直立性低血壓的概率明顯增加，未增加其他心血管不良事件發(fā)生。Service等[28]報道1例女性過量服用曲唑酮急性中毒患者，其心電圖QT間期、PR間期延長。因此，常規(guī)劑量曲唑酮治療對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良的影響概率不大。大劑量曲唑酮對血壓產(chǎn)生的影響可能機制是與其抑制神經(jīng)元5-羥色胺再攝取有關(guān)[5]。

5去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺受體拮抗劑（NaSSAs）

此類代表藥物為米氮平。NaSSAs類藥物對心血管影響主要表現(xiàn)在心率的變異性變化，且目前的臨床研究結(jié)果尚有矛盾。Kemp等[29]薈萃分析結(jié)果顯示米氮平對心率變異性無顯著影響。但是，Terhardt等[30]臨床研究提示接受米氮平治療的中度抑郁癥患者，其平均心率增加和心率變異性降低，BP或BP變異性無變化。另外，Rajpurohit等[31]報道正在接受普羅帕酮治療的1例病例，服用米氮平常規(guī)劑量首次即發(fā)生心動過緩，心電圖QRS和QT間期延長。

6小結(jié)

綜上所述，根據(jù)抗抑郁藥物與心血管不良反應(yīng)的相關(guān)性，建議將抗抑郁藥分為三類：①安全且有心血管保護作用的藥物，如SSRIs類藥物。SSRIs對心血管的不利影響系統(tǒng)報道[32]為0.0003% ，并且僅見于藥物劑量過大。②對心血管系統(tǒng)影響為中性作用的藥物，如SNRIs類藥物。③對心血管系統(tǒng)有不利影響的藥物，如藥物可能導(dǎo)致心律失常、血流動力學(xué)欠穩(wěn)定性等，有TCAs、SARIs和NaSSAs類藥物。根據(jù)抗抑郁藥物與心血管不良反應(yīng)的相關(guān)性，對抗抑郁藥進行分類，有助于臨床正確地選擇抗抑郁藥物，尤其是治療心血管疾病與抑郁共病患者時。然而，這種分類方法還需開展更多的臨床研究進一步評估與完善。

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（收稿日期：2018-04-23 本文編輯：閆 佩）