李恒飛 鄢燈瑩 徐建 陳琴

[摘要]目的 探討鱉甲煎丸治療肝炎肝硬化的臨床效果。方法 選取2013年2月～2017年2月湖北省中醫(yī)院肝病科收治的86例肝炎肝硬化患者作為研究對象，按照就診順序?qū)⒒颊叻譃閷φ战M（43例）與觀察組（43例）。對照組采用常規(guī)西醫(yī)方法治療，主要使用恩替卡韋分散片，觀察組采用聯(lián)合方法治療：恩替卡韋分散片+鱉甲煎丸。比較兩組的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況，治療前后的肝功能指標(biāo)、肝纖維化情況。結(jié)果 觀察組的第12周的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為44.19%，第24周為58.14%，第48周為93.02%，分別高于對照組的25.58%、32.56%、48.84%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前的STB、ATL、ALB水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后的STB、ATL水平均低于治療前，ALB水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組治療后的STB、ALB水平高于對照組，ATL水平低于對照組（P<0.05）。兩組治療前的CL-Ⅳ、PCⅢ、LN、HA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的CL-Ⅳ、PCⅢ、LN、HA水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組治療后的CL-Ⅳ、PCⅢ、LN、HA水平均均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 鱉甲煎丸治療肝炎肝硬化能在一定程度上抑制HBV-DNA聚合酶，減少HBV復(fù)制量，緩解肝臟炎癥和纖維化，降低癌變率、并發(fā)癥發(fā)生率，臨床效果滿意，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]鱉甲煎丸；肝炎肝硬化；恩替卡韋；安全性

[中圖分類號] R657.3+1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（c）-0016-04

Clinical effect of Carapacis Trionycis Bolus treating hepatitis cirrhosis

LI Heng-fei1 YAN Deng-ying2 XU Jian1 CHEN Qin1

1. Department of Hepatology， Hubei Provincial Traditional Chinese Medical Hospital， Wuhan 430074， China； 2. Graduate School， Hubei University of Traditional Chinese Medicine， Wuhan 430061， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Carapacis Trionycis Bolus treating hepatitis cirrhosis. Methods A total of 86 patients with hepatitis cirrhosis treated in Hubei Provincial Traditional Chinese Medical Hospital from February 2013 to February 2017 were selected as the study subjects， and they were divided into the the control group （n=43） and observation group （n=43） according to the order of medical treatment. The control group was treated by routine western medicine， mainly using Entecavir Dispersible Tablets， while the observation group was treated by combined method： Entecavir Dispersible Tablets + Carapacis Trionycis Bolus. HBV-DNA negative condition， liver function index and liver fibrosis before and after treatment were compared between the two groups. Results The negative rate of HBV-DNA was 44.19% in the 12th week， and it was 58.14% in the 24th week and 93.02% in the 48th week in the observation group， which was higher than that of the control group （25.58%， 32.56%， 48.84%） respectively， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the levels of STB， ATL and ALB before treatment between the two groups （P>0.05）， after treatment， the levels of STB and ATL were lower than those before treatment， and the levels of ALB were higher than those before treatment in the two groups， and the differences were statistically significant （P<0.05）， after treatment， the levels of STB and ALB in the observation group were higher than those in the control group， and the level of ATL was lower than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the levels of CL-Ⅳ， PCⅢ， LN and HA before treatment between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of CL-Ⅳ， PCⅢ， LN and HA in the two groups were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of CL-Ⅳ， PCIII， LN and HA in the observation group were lower than those in the control group after treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Carapacis Trionycis Bolus treating hepatitis cirrhosis can inhibit HBV-DNA polymerase to a certain extent， reduce HBV replication， alleviate liver inflammation and fibrosis， reduce the incidence of canceration and complications， clinical effect is satisfactory， and it is worthy of further promotion and application.

[Key words] Carapacis Trionycis Bolus； Hepatitis Cirrhosis； Entecavir； Safety

乙型肝炎為臨床常見病，多發(fā)病。諸多文獻(xiàn)證實，絕大部分慢性乙肝患者隨著病情的遷延，會逐漸發(fā)展為肝硬化，最終形成肝癌，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1]。因此，尋找一種治療乙型肝炎肝硬化的有效方式，有相當(dāng)重要的現(xiàn)實意義。對于該疾病的患者，臨床主要以抑制病毒復(fù)制、延緩疾病進(jìn)展以及控制肝臟纖維化為治療原則[2-3]。恩替卡偉是對抗乙型肝炎病毒（HBV）的臨床常用藥物，其被廣泛應(yīng)用于乙型肝炎肝硬化的治療，且取得一定的效果。近年來，我國中醫(yī)藥事業(yè)取得了飛躍性進(jìn)展，中醫(yī)在治療肝炎肝硬化方面也取得了一定的成就。有文獻(xiàn)證實[4]，對于該疾病的患者，使用鱉甲煎丸進(jìn)行治療能夠取得滿意的效果。為了全面分析鱉甲煎丸治療肝炎肝硬化的臨床效果，結(jié)合實際情況，本研究選取我院收治的86例肝炎肝硬化患者為研究對象，探討恩替卡韋聯(lián)合鱉甲煎丸治療肝炎肝硬化的臨床效果。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年2月～2017年2月我院收治的86例肝炎肝硬化患者為研究對象，經(jīng)臨床診斷以及相關(guān)檢查，所有患者確診，符合衛(wèi)計委頒布的關(guān)于慢性肝炎肝硬化的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照就診順序?qū)⒒颊叻譃橛^察組、對照組，每組43例。對照組男23例，女20例；年齡36～77歲，平均（52.36±1.25）歲；病程為2～16年，平均（8.26±1.25）年。觀察組男24例，女19例；年齡38～78歲，平均（53.26±2.15）歲；病程為3～17年，平均（9.36±1.64）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者知情同意本研究并簽署知情同意書。本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，符合赫爾辛基宣言。

1.2方法

患者入院后，接受相關(guān)治療。對照組使用恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100019）治療，0.5 mg，1次/d，治療48周。在此基礎(chǔ)上，觀察組使用鱉甲煎丸（武漢中聯(lián)藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026082）治療，1丸/次，3次/d，治療48周。

1.3觀察指標(biāo)

①分析兩組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況；②比較兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)變化情況，包含總膽紅素（STB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白（ALB），分別使用STB、ALT、ALB試劑盒檢驗；③分析兩組患者治療前后的肝纖維化情況，包含Ⅳ型膠原（CL-Ⅳ）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA），使用相對應(yīng)試劑盒進(jìn)行檢驗。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 21.0分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者不同時間HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的比較

觀察組患者第12、24、48周的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的STB、ALT、ALB 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的STB、ALT水平均低于治療前，ALB水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的STB、ALB水平高于對照組，ALT水平低于對照組（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的CL-Ⅳ、PCⅢ、LN、HA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的CL-IV、PCⅢ、LN、HA水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的CL-IV、PCⅢ、LN、HA水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

乙型肝炎為臨床常見病，多發(fā)病。在2015年出版的《慢性乙型肝炎防治指南》中明確提出[5]，乙型肝炎肝硬化的治療目標(biāo)為盡可能延長抑制HBV復(fù)制時間，減少肝細(xì)胞炎癥壞死和纖維化程度，降低患者肝臟失代償肝硬化和并發(fā)癥的發(fā)生，改善、延長患者的生存時間[6]。由此可以看出，抗纖維化治療為乙型肝炎肝硬化的重要治療手段。有文獻(xiàn)指出，對于該疾病患者使用扶正化瘀法能夠全面抑制，其體外培養(yǎng)肝星形細(xì)胞活化，進(jìn)而從3個方面實現(xiàn)抗纖維化：①降低Kupffer中的TGF-β1和PDGF旁分泌刺激度[7]；②降低TGF-β1/Smads信號和自分泌刺激；③全面調(diào)節(jié)FN/整合素信號途徑和機(jī)制損傷造成的刺激。

恩替卡偉是臨床治療乙型肝炎肝硬化的首選藥物，其為鳥嘌呤核苷類似物，對于乙肝病毒多聚酶有較強(qiáng)大的抑制作用[8]。在治療乙型肝炎方面，具有起效快、抵御HBV效果強(qiáng)、耐藥性低的特征，是抗病毒治療的首選藥物。有文獻(xiàn)證實，乙型肝炎患者持續(xù)6個月血清HBV表面抗原為陽性，同時檢測到病毒復(fù)制。該藥物最早由Bristol-MyersSquibb公司研究和開發(fā)，主要用于治療乙型肝炎，經(jīng)體外實驗證實，和其余種類核苷類似物相比，恩替卡偉的效果更好，人體臨床實驗以及動物模型實驗也證實[9]，恩替卡韋有較強(qiáng)大的抑制肝炎病毒復(fù)制的效果，其能夠降低血清病毒DNA水平作用，對于耐拉米夫定的突變病毒株依然有效，使用過程中未見顯著的不良反應(yīng)以及線粒體毒性。

從乙型肝炎肝硬化的病理學(xué)基礎(chǔ)來看，纖維化形成為其主要發(fā)生機(jī)制。從中醫(yī)的角度來講，該疾病屬于肝血瘀阻的范疇，此類患者病程長，難以治愈，久病耗氣傷血，疾病的病理病機(jī)為氣虛血瘀、邪毒未盡、氣滯血郁。肝血瘀阻為引起慢性肝病肝硬化的主要原因，肝血瘀阻為發(fā)生肝纖維化的本質(zhì)。當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究證實，血瘀證貫穿于整個慢性肝病的病理過程，與肝纖維化過程存在相關(guān)性?；钛鏊幬锞哂兄委煾螕p害以及抗肝纖維化的作用。鱉甲煎丸是臨床常用的抗纖維化藥品，其主要成分為黃芪、莪術(shù)、黨參、當(dāng)歸、紫河車、連翹、三七、赤芍、冬蟲夏草、鱉甲，具有活血化瘀、軟堅散結(jié)、養(yǎng)血柔肝、扶正祛邪、健脾益氣的效果。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對鱉甲煎丸治療肝炎肝硬化有諸多論述。有文獻(xiàn)證實，血清PCⅢ水平能全面反映肝纖維化情況。其為診斷肝纖維化的重要指標(biāo)[10]。同時該項指標(biāo)也能夠全面反映人體肝臟細(xì)胞炎癥以及壞死情況。HA是體現(xiàn)慢性肝病肝纖維化程度的指標(biāo)，血清LN在慢性活動性肝炎以及肝硬化時呈明顯上升趨勢，并能提示肝纖維化嚴(yán)重水平。Ⅳ-C合成量增加為肝纖維化的重要早期臨床表現(xiàn)[11]。有學(xué)者在使用豬血清腹部注射引起大鼠肝纖維化的實驗中提示[12-13]，使用鱉甲煎丸能明顯降低PCⅢ，HA，LN，CL-Ⅳ水平。這也在一定程度上證實，鱉甲煎丸治療肝纖維化具有顯著效果，是治療慢性肝病的理想藥物。有學(xué)者研究鱉甲煎丸對免疫性纖維化模型大鼠肝組織膠原和相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的影響，使用免疫性肝纖維化大鼠模型，經(jīng)原位雜交法，測定肝臟組織內(nèi)TGF-β1 mRNA，使用免疫組化法測定Ⅰ、Ⅲ型膠原和血小板衍生生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子，同時與秋水仙堿進(jìn)行對照，結(jié)果顯示，鱉甲煎丸可以顯著減少Ⅰ、PCⅢ的形成，同時可抑制TGF-β1 mRNA、PDGF-BB、bFGF等細(xì)胞因子的表達(dá)。上述細(xì)胞因子的表達(dá)和I、PCⅢ表達(dá)成正相關(guān)，提示鱉甲煎丸能經(jīng)減少TGF-β1、PDGF-BB、bFGF細(xì)胞因子的表達(dá)，減少HSC合成Ⅰ、Ⅲ型膠原等，繼而起預(yù)防肝纖維化的效果。

使用復(fù)合因素創(chuàng)建肝纖維化小鼠模型，采用免疫組化法分析鱉甲煎丸對于發(fā)生肝纖維化大鼠肝組織、結(jié)締組織生長因子（CTGF）表達(dá)的影響，結(jié)果顯示，鱉甲煎丸能顯著減少模型大鼠膠原纖維沉積，假小葉結(jié)構(gòu)隨之減少，同時能全面減少肝纖維化組織CTGF表達(dá)含量，和模型組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）[12]，提示鱉甲煎丸能全面治療復(fù)合因素引起的大鼠肝纖維化，就作用機(jī)制來講，可能為經(jīng)過減少肝纖維化組織CTGF生成進(jìn)而抑制TGF-β1促膠原合成效應(yīng)，減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的生成量，進(jìn)而起延緩肝纖維化進(jìn)程的作用。

分析鱉甲煎丸對免疫性肝纖維化大鼠TNF-α表達(dá)影響的實驗可見，利用豬血清誘導(dǎo)免疫損傷性肝纖維化模型，采用免疫組化對模型大鼠肝組織內(nèi)的TNF-α含量進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，TNF-α在肝纖維化模型大鼠肝臟內(nèi)表達(dá)量明顯上升；鱉甲煎丸能進(jìn)一步減少TNF-α的表達(dá)，積極抑制肝臟纖維化病理性改變，提示鱉甲煎丸能通過減少TNF-α表達(dá)阻斷以及削弱其生物學(xué)效應(yīng)，全面誘導(dǎo)HSC凋亡，調(diào)節(jié)ECM的生成以及降解，全面發(fā)揮抗肝纖維化的作用[14]。本研究中，治療前，兩組患者的CL-Ⅳ、PCⅢ、LN、HA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者治療后的CL-Ⅳ、PCⅢ、LN、HA均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療前的STB、ALT、ALB指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的STB、ALT均低于治療前，ALB均高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的STB、ALB高于對照組，ALT低于對照組（P<0.05）；觀察組患者第12、24、48周的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示對于乙肝肝炎肝硬化者，以恩替卡韋為基礎(chǔ)，加用鱉甲煎丸，能在一定程度上抑制HBV-DNA聚合酶，同時減少HBV的復(fù)制，緩解肝臟炎癥和纖維化的發(fā)生，降低癌變率、并發(fā)癥發(fā)生率，臨床效果滿意，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-05-30 本文編輯：許俊琴）