秦慶新 余綺玲 陳 莉 鐘姍姍

廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，廣東廣州 510180

我國近年來糖尿病患者發(fā)病率及死亡率均呈逐年上升的態(tài)勢，2型糖尿?。═2DM）多見于病程10年以上血糖控制不佳糖尿病患者，是糖尿病微血管病變主要致病因[1-2]。T2DM進(jìn)展到后期階段時因治療過程需大量胰島素，患者多合并胰島素抵抗，具體臨床表現(xiàn)為慢性胰島β細(xì)胞功能衰竭及胰高血糖素抑制不足[3-4]。如何有效改善T2DM患者胰島素抵抗，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，已成為目前臨床研究熱點(diǎn)。西格列汀作為新型降糖藥二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，以其顯著的療效、良好的降糖機(jī)制受到臨床醫(yī)師的廣泛青睞；吡格列酮屬胰島素增敏劑，能夠減少外周組織與肝臟胰島素抵抗[5]。兩藥與胰島素的合并用藥成為近年來胰島素抵抗者首選用藥方案，但目前有關(guān)于兩種治療方案的療效對比研究報(bào)告較少。鑒于此，本研究觀察西格列汀和吡格列酮在需大劑量胰島素治療2型糖尿病（T2DM）患者中的應(yīng)用效果，為臨床優(yōu)化治療方案提供參考資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2017年3月～2018年3月于本院接受大劑量胰島素治療的200例T2DM患者納為受試對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；＞60U/d胰島素治療3個月以上仍未達(dá)標(biāo)；糖化血紅蛋白（HbA1C）＞8.0%；年齡18～75歲；患者及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病患者；既往胰腺炎病史；合并糖尿病大血管并發(fā)癥、腦血管疾病、血液及免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、泌尿系統(tǒng)感染、心力衰竭等疾?。粐?yán)重心、肝、肺等臟器功能障礙者；腎功能肌酐超過正常上限，肝功能轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限2倍者；嚴(yán)重創(chuàng)傷及營養(yǎng)不良者；妊娠期及哺乳期婦女；精神智力障礙不能配合治療者；相關(guān)研究藥物不良反應(yīng)者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為研究組（西格列汀，n=100）及對照組（吡格列酮，n=100），兩組患者一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均大劑量注射胰島素（優(yōu)泌林 70/30，法國 Lilly France，BS20080075，3mL：300IU），用法用量：皮下注射，＞ 60U/d，2次/d，治療過程中隨血糖檢查結(jié)果隨時調(diào)整胰島素給藥劑量。在此基礎(chǔ)上：（1）研究組患者給予磷酸西格列汀片（捷諾維，杭州默沙東制藥有限公司，J20120058，100mg/片）治療，用法用量：口服，1次/d，1片/次。（2）對照組患者給予鹽酸吡格列酮片（可成，上海朝暉藥業(yè)有限公司，15mg）治療，用法用量：口服，1片/次，1次/d。兩組患者治療時間均為2周。

1.2.2 指標(biāo)檢測方法 （1）血糖指標(biāo)檢測方法：治療前、治療2周時兩組患者于清晨空腹及口服75g葡萄糖2h后分別分別采集肘部靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPG）；采用Variant Ⅱ HbA1C分析儀（美國BIO-RAD公司）及高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1C）；采用放免非平衡法檢測空腹胰高血糖素（PGG）指標(biāo)。（2）脂類指標(biāo)檢測方法：使用本院檢驗(yàn)科全自動生化分析儀及其配套試劑檢測總膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）。（3）炎性因子指標(biāo)檢測方法：治療前，治療2周時常規(guī)采集兩組T2DM患者晨起空腹靜脈血6mL，3000r/min離心15min后取上層清液，于-70℃冰箱內(nèi)凍存待檢；用全自動生物化學(xué)分析儀及酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法對患者炎性因子［同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）］進(jìn)行檢測。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前、治療2周時記錄兩組患者相關(guān)血糖指標(biāo)（FBG、2hPG、HbA1C、PGG）、相關(guān)脂類指標(biāo)（CHOL、TG）及炎性因子指標(biāo)（Hcy、hs-CRP）表達(dá)情況，比較治療過程中兩組患者低血糖發(fā)生率差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、治療2周時相關(guān)血糖指標(biāo)水平比較

治療 2周時，F(xiàn)BG、2hPG、HbA1C、PGG水平均較治療前下降（P＜0.05），且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前、治療2周時相關(guān)脂類指標(biāo)水平比較

治療2周時，CHOL、TG水平均較治療前下降（P＜0.05），且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組患者治療前、治療2周時炎性因子水平比較

兩組患者治療前Hcy、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周時，Hcy、hs-CRP水平均較治療前下降（P＜0.05），且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表2 兩組患者治療前、治療2周時相關(guān)血糖指標(biāo)水平比較[（±s），n＝100]

表2 兩組患者治療前、治療2周時相關(guān)血糖指標(biāo)水平比較[（±s），n＝100]

組別 FBG（mmol/L）2hPG（mmol/L）治療前 治療2周 t P 治療前 治療2周 t P研究組 9.64±1.55 6.23±1.11 17.887 0.000 13.54±2.64 9.01±1.56 14.773 0.000對照組 9.71±1.67 6.88±1.23 13.645 0.000 13.33±2.55 10.32±2.03 9.235 0.000 t 0.307 3.923 0.572 5.117 P 0.759 0.000 0.568 0.000組別 HbA1C（%）PGG（ng/L）治療前 治療2周 t P 治療前 治療2周 t P研究組 8.79±1.23 6.66±1.13 12.752 0.000 94.44±16.21 79.38±12.26 7.410 0.000對照組 9.03±1.56 7.89±1.55 5.184 0.000 93.46±15.46 84.14±13.26 4.576 0.000 t 1.208 6.412 0.437 2.636 P 0.228 0.000 0.662 0.009

表3 兩組患者治療前、治療2周時相關(guān)脂類指標(biāo)水平比較[（±s），n＝100，mmol/L]

表3 兩組患者治療前、治療2周時相關(guān)脂類指標(biāo)水平比較[（±s），n＝100，mmol/L]

組別 CHOL TG治療前 治療2周 t P 治療前 治療2周 t P研究組 6.89±1.11 4.32±0.56 20.671 0.000 2.96±0.33 2.03±0.12 26.485 0.000對照組 6.75±1.23 5.05±1.16 10.055 0.000 2.86±0.48 2.36±0.36 8.333 0.000 t 0.845 5.667 1.717 8.696 P 0.399 0.000 0.088 0.000

表4 兩組患者治療前、治療2周時炎性因子水平比較[（±s），n＝100]

表4 兩組患者治療前、治療2周時炎性因子水平比較[（±s），n＝100]

組別 Hcy（μmol/L）hs-CRP（mg/L）治療前 治療2周 t P 治療前 治療2周 t P研究組 9.23±1.56 6.63±1.11 13.580 0.000 11.14±1.32 5.68±1.03 32.611 0.000對照組 9.47±1.63 7.48±1.54 8.874 0.000 11.45±1.45 7.14±1.41 21.310 0.000 t 1.064 4.48 1.581 8.361 P 0.289 0.00 0.116 0.000

2.4 低血糖發(fā)生率

治療2周后，研究組患者低血糖發(fā)生率為3.00%（3/100），低于對照組的 14.00%（14/100），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.740，P=0.005）。

3 討論

T2DM屬慢性進(jìn)展性代謝紊亂型疾病，患者由于長期血糖控制不佳，存在全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，胰島素抵抗產(chǎn)生血糖、血脂毒性作用，加之促炎細(xì)胞因子、脂肪因子等對細(xì)胞的不斷損傷，造成患者體內(nèi)胰島β細(xì)胞功能加速凋亡[7-8]。據(jù)資料證實(shí)，T2DM患者胰島β細(xì)胞功能隨病程的延長呈逐漸凋亡態(tài)勢，其糖耐量僅占正常糖耐量的1/2[9]。隨著病程的發(fā)展，治療過程需不斷加大胰島素?cái)z入量，胰島細(xì)胞功能幾乎是不可逆的逐年衰減，進(jìn)展至后期時胰島β細(xì)胞將會面臨衰竭，此時大劑量胰島素治療效果已不理想[10]。

目前，臨床對于T2DM患者的治療主要包括口服降糖藥及胰島素注射，西格列汀及吡格列酮為臨床應(yīng)用度較高的口服降糖藥[11-12]。西格列汀在2型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制[13]，吡格列酮作用機(jī)制是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體-γ，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[14]。一項(xiàng)臨床Meta分析顯示，DPP-4抑制劑對于以總膽固醇及甘油三酯為首的血脂譜具有顯著的降低作用，但對于其作用機(jī)制尚未明確[15]。該分析還指出，西格列汀對于T2DM患者早期大血管病變者的血糖水平及炎性因子Hcy水平均有明顯降低作用，可在一定程度上延緩患者動脈硬化的發(fā)生[16-17]。本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，給予西格列汀治療的研究組患者FBG、2hPG、HbA1C、PGG 水平及 Hcy、hs-CRP均低于給予吡格列酮的對照組患者，顯示西格列汀具有更好的降低炎性因子及血糖的作用。推測西格列汀通過對患者體內(nèi)DPP-4的抑制來減少胰高糖素樣肽-1分解失活，更好的作用于血糖生成代謝的多個靶點(diǎn)來發(fā)揮獨(dú)特的降糖作用。

此外，本研究結(jié)果顯示，研究組患者脂類指標(biāo)CHOL、TG水平低于對照組患者，顯示西格列汀具有更好的降血脂作用。推測與胰高糖素樣肽-1水平升高有關(guān)，該物質(zhì)作為回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，目前主要作為T2DM藥物作用靶點(diǎn)，胰高糖素樣肽-1水平的升高有助于減緩患者胃排空，抑制腸脂蛋白分泌物。且本研究的研究組患者低血糖發(fā)生率為3.00%，低于對照組的14.00%，推測由于胰高糖素樣肽-1在患者體內(nèi)的降糖作用依賴于血糖水平，當(dāng)患者體內(nèi)血糖水平低于正常水平時，胰高糖素樣肽-1相應(yīng)的降糖作用降低，因此相較于傳統(tǒng)口服降糖藥，吡格列酮更大程度上降低了患者低血糖發(fā)生率。

綜上所述，西格列汀相較于吡格列酮具有更好的降低血糖、血脂及炎性因子指標(biāo)作用，T2DM患者選擇西格列汀能夠更有效的控制血糖。