姜瑞恒 李彤 李輝

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）是影響患者生命安全及預(yù)后的常見(jiàn)圍術(shù)期并發(fā)癥，但同時(shí)是可以預(yù)防的。2108年中國(guó)胸外科靜脈血栓栓塞研究協(xié)作組發(fā)布了國(guó)際首部《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《共識(shí)》）。關(guān)于胸部惡性腫瘤預(yù)防VTE使用抗凝藥的問(wèn)題，《共識(shí)》建議首選低分子肝素，直接口服抗凝藥因缺乏足夠的證據(jù)支持，暫不推薦使用[1]。本文將介紹經(jīng)典抗凝藥低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）應(yīng)用現(xiàn)狀和直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant, DOAC）應(yīng)用進(jìn)展，并分析DOAC在胸外科惡性腫瘤圍術(shù)期的應(yīng)用前景，以期為DOAC應(yīng)用惡性腫瘤圍術(shù)期的進(jìn)一步研究提供參考。

1 目前惡性腫瘤圍術(shù)期VTE藥物預(yù)防現(xiàn)狀

在選擇用藥方面，經(jīng)典抗凝劑低分子肝素（lowmolecular-weight heparin, LMWH）是目前惡性腫瘤圍術(shù)期預(yù)防性抗凝的首選用藥[2]。LMWH具有以下優(yōu)勢(shì)：半衰期較短，約2 h；作用迅速，體內(nèi)代謝快；抗凝療效確切，出血事件少；引起血小板減少癥少見(jiàn)；每天僅需皮下注射1次等。同時(shí)，LMWH存在依從性不足的缺點(diǎn)。最近一項(xiàng)包括6,345例癌癥患者的回顧性分析[3]發(fā)現(xiàn)，只有66%的患者接受并完成長(zhǎng)期使用LMWH抗凝治療，而其中24%的患者在第1周內(nèi)轉(zhuǎn)用口服抗凝藥華法林，9.8%的患者在第1周后轉(zhuǎn)用口服抗凝藥。另一項(xiàng)相似的研究[4]結(jié)果提示，只有25%的患者接受了長(zhǎng)期的LMWH治療，而47.7%的患者中途改用了口服抗凝藥華法林，24.1%的患者中途改用了直接口服抗凝藥利伐沙班。調(diào)查發(fā)現(xiàn)影響LMWH依從性的主要原因是：注射部位疼痛、瘀斑、瘙癢和硬結(jié)等，擔(dān)心藥物潛在的副作用，包括肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、過(guò)敏反應(yīng)等[5,6]。依從性不足的缺點(diǎn)又將會(huì)影響長(zhǎng)期預(yù)防的有效性[7]。而直接口服抗凝藥一定程度上可以改善患者依從性差的相關(guān)因素。

2 DOAC的應(yīng)用及進(jìn)展

DOAC也被稱(chēng)為新型（或非維生素K拮抗劑）口服抗凝藥（novel oral anticoagulants, NOAC），一種是直接X(jué)a因子抑制劑，包括利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班等；另一種是間接X(jué)a因子抑制劑，以達(dá)比加群酯為代表。DOAC基于其口服給藥、起效迅速、劑量-療效反應(yīng)可預(yù)測(cè)、與食物和藥物的相互作用小、用藥期間不需監(jiān)測(cè)等特點(diǎn)，具有廣闊的用藥前景[8]。目前，在VTE方面，DOAC已應(yīng)用于骨科圍術(shù)期預(yù)防性抗凝及內(nèi)科惡性腫瘤患者VTE的預(yù)防和治療。

2.1 DOAC在骨科圍術(shù)期的應(yīng)用 目前胸外科惡性腫瘤圍術(shù)期尚無(wú)應(yīng)用DOAC預(yù)防VTE的臨床實(shí)驗(yàn)研究。但骨科膝、髖關(guān)節(jié)圍術(shù)期應(yīng)用利伐沙班的大宗研究已證明相比于經(jīng)典抗凝藥LMWH，利伐沙班具有更好的預(yù)防效果，并且未明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包含3,128例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組予以每日一次口服利伐沙班10 mg，對(duì)照組予以每12 h一次皮下注射依諾肝素30 mg，術(shù)前6 h-8 h即開(kāi)始用藥，術(shù)后12 h-24 h恢復(fù)用藥。結(jié)果顯示：在預(yù)防療效上，與依諾肝素相比，利伐沙班顯著降低了VTE發(fā)生的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，降低風(fēng)險(xiǎn)為3.2%（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低31%）。在安全性上，利伐沙班組有10例（0.7%）發(fā)生大出血，依諾肝素組有4例（0.3%）發(fā)生大出血（P=0.109,6）；利伐沙班組有46例（3.0%）發(fā)生臨床相關(guān)的非大出血，依諾肝素組有34例（2.3%）發(fā)生臨床相關(guān)的非大出血（P=0.179,0）。與依諾肝素相比，盡管利伐沙班組總出血事件發(fā)生率偏高，但兩者間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]。另一項(xiàng)關(guān)于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用利伐沙班預(yù)防VTE的試驗(yàn)[10]結(jié)果顯示，與應(yīng)用依諾肝素（40 mg, qd）相比，應(yīng)用利伐沙班（10 mg, qd）顯著降低了VTE的發(fā)生率，且大出血事件的發(fā)生率更低。當(dāng)利伐沙班用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期的延長(zhǎng)預(yù)防時(shí)，依然表現(xiàn)出優(yōu)于依諾肝素的預(yù)防效果，且二者安全性相當(dāng)[11]。2011年一項(xiàng)關(guān)于利伐沙班應(yīng)用于膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期預(yù)防VTE的薈萃分析[12]表明：與依諾肝素相比，利伐沙班組出血事件有一定的增加，但并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)研究[13]表明，利伐沙班是應(yīng)用于膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期預(yù)防性抗凝更方便、更安全的藥物。在2012年的第9版美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Chest Physicians, ACCP）指南中，已明確推薦利伐沙班可用于膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期VTE的預(yù)防[14]?？梢?jiàn)，利伐沙班在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期的使用是安全有效的，其口服給藥的方式優(yōu)于LMWH的皮下注射，因此在骨科圍術(shù)期已得到廣泛的應(yīng)用。

2.2 DOAC在內(nèi)科惡性腫瘤患者VTE預(yù)防、治療中的應(yīng)用 與非惡性腫瘤患者相比，惡性腫瘤患者更易患VTE，相關(guān)研究[15]指出惡性腫瘤是VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。惡性腫瘤患者經(jīng)常患有多種合并癥，與非惡性腫瘤患者相比，一旦發(fā)生VTE，預(yù)后相對(duì)較差，且治療過(guò)程中出血和VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)均更大。一直以來(lái)，長(zhǎng)期使用LMWH是治療惡性腫瘤患者VTE的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[16-18]。而DOAC的出現(xiàn)也提供了一種新的抗凝治療選擇。一項(xiàng)包含1,050例有急性癥狀或偶發(fā)VTE的惡性腫瘤患者的研究[19]中，實(shí)驗(yàn)組先給予至少5 d的LMWH治療，后續(xù)給予依度沙班6個(gè)月-12個(gè)月的抗凝治療，對(duì)照組使用LMWH抗凝治療6個(gè)月-12個(gè)月。結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組的VTE復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（分別為7.9%和11.3%；P=0.09），但實(shí)驗(yàn)組大出血事件的發(fā)生率高于對(duì)照組（分別為6.9%和4.0%；P=0.04），而兩組嚴(yán)重大出血事件的發(fā)生率相似。因此，就VTE復(fù)發(fā)率和大出血發(fā)生率而言，依度沙班的治療效果并不遜于LMWH。另一項(xiàng)比較利伐沙班和達(dá)肝素鈉預(yù)防惡性腫瘤患者VTE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[20]結(jié)果顯示，利伐沙班組的VTE復(fù)發(fā)率顯著低于LMWH組（分別為11%和4%），大出血風(fēng)險(xiǎn)則略高于LMWH組（分別為6%和4%）。值得注意的是，利伐沙班組的食管惡性腫瘤和賁門(mén)惡性腫瘤患者發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著偏高，且主要發(fā)生于消化道。因此對(duì)于消化道惡性腫瘤患者，使用直接口服抗凝藥需謹(jǐn)慎。除利伐沙班、依度沙班外，直接口服抗凝藥如阿哌沙班等在VTE的治療和預(yù)防復(fù)發(fā)中也有良好的效果[21,22]。

基于DOAC在內(nèi)科惡性腫瘤患者VTE的治療上表現(xiàn)出可靠的安全性和更佳的有效性，其在惡性腫瘤患者VTE預(yù)防方面的研究也相繼報(bào)道。一項(xiàng)包含574例惡性腫瘤化療患者預(yù)防VTE的研究，在利用Khorana評(píng)分篩選中高危VTE患者后，實(shí)驗(yàn)組予以阿哌沙班2.5 mg每天2次預(yù)防抗凝6個(gè)月，對(duì)照組予以安慰劑治療。結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組VTE發(fā)生率顯著低于安慰劑組（分別為4.2%和10.2%，P＜0.001），阿哌沙班組大出血事件發(fā)生率則高于安慰劑組（分別為3.5%和1.8%，P=0.046）。值得注意的是，大出血事件主要發(fā)生于胃腸道惡性腫瘤患者和婦科惡性腫瘤患者，因此DOAC應(yīng)用于此類(lèi)患者時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎[23]。最新的一項(xiàng)關(guān)于利伐沙班用于門(mén)診惡性腫瘤高危患者VTE預(yù)防的研究[24]指出：有效性上，利伐沙班組VTE發(fā)生率為6.0%，低于安慰劑組的8.8%（P=0.10）；安全性上，利伐沙班組大出血事件發(fā)生率為2%，高于安慰劑組的1%。一項(xiàng)薈萃分析[25]結(jié)果顯示，與LMWH相比，DOAC更能降低惡性腫瘤患者VTE發(fā)生率，且DOAC的治療時(shí)長(zhǎng)通常長(zhǎng)于LMWH，間接表明了患者對(duì)DOAC的偏愛(ài)及更好的依從性。最近國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH）也發(fā)布了關(guān)于腫瘤相關(guān)性血栓（cancerassociated thrombosis, CAT）的指南，推薦使用依度沙班和利伐沙班等直接口服抗凝藥用于確診VTE的癌癥患者[26]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南同樣提出，利伐沙班、依度沙班可以用于門(mén)診VTE高危的惡性腫瘤患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝[18]。

3 總結(jié)

《共識(shí)》暫不推薦利伐沙班等直接口服抗凝藥應(yīng)用于胸部惡性腫瘤圍術(shù)期VTE的預(yù)防，其主要原因是目前尚無(wú)相關(guān)研究證實(shí)DOAC在惡性腫瘤尤其是胸部惡性腫瘤圍術(shù)期應(yīng)用的安全性和有效性。但目前，DOAC已廣泛應(yīng)用于骨科圍術(shù)期、內(nèi)科惡性腫瘤等VTE的預(yù)防或治療，在安全性和有效性方面已得到充分的驗(yàn)證，并且與LMWH相比，DOAC能提高患者的依從性。因此，我們相信DOAC應(yīng)用于胸外科圍術(shù)期VTE預(yù)防是值得期待和嘗試的，同時(shí)相關(guān)研究中也指出食管及胃腸道等消化道惡性腫瘤患者出血風(fēng)險(xiǎn)高，因此對(duì)于此類(lèi)患者應(yīng)用DOAC時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。