王雷 肖硯斌 康建平 龔一帆

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓漿細(xì)胞惡性增值所致的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，西方國家發(fā)病中位年齡為69 歲，我國為59 歲。我國發(fā)病率約十萬分之一，且男性高于女性[1]，每年全球約有86 000 新患病例[2]。近年來隨著治療手段的提高，使MM 患者生活質(zhì)量和PFS、OS 等方面有了很大的的提高。但由于目前尚無法徹底消除微小殘留病灶（MRD），而無法避免最終復(fù)發(fā)。目前對于MM 的治療主要是延緩疾病的復(fù)發(fā)、進(jìn)展及提高生活質(zhì)量，現(xiàn)就關(guān)于MM 治療進(jìn)展綜述如下。

1 外科治療

現(xiàn)在普遍認(rèn)為當(dāng)MM 患者出現(xiàn)脊柱不穩(wěn)定、脊髓與神經(jīng)根壓迫、病理性骨折等骨相關(guān)事件（skeletal related effects，SRE）時，化療及放療效果局限，此時外科治療尤為必要，外科干預(yù)可通過緩解骨痛、減壓脊髓和神經(jīng)根、治療病理性骨折、重建骨的連續(xù)性等方面提高患者生活質(zhì)量，并為后續(xù)治療創(chuàng)造條件[3]。手術(shù)方式的選擇因根據(jù)病灶部位、大小、侵犯范圍等決定。如脊柱病變可根據(jù)脊柱腫瘤穩(wěn)定性評分（SINS）選擇手術(shù)方式，當(dāng)SINS 評分大于13 或有脊髓與神經(jīng)根壓迫癥狀時，可考慮行脊柱開放性手術(shù)，當(dāng)壓縮椎體高度大于1/3 或SINS 評分為7～12 分，可考慮行PVP或PKP[4]。對于孤立性漿細(xì)胞瘤需先進(jìn)性危險分層，高危組宜行放療，低危組且病變局限，宜行邊緣或擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后再給予充分放療。MM 患者術(shù)后仍需行規(guī)范放化療、免疫治療等后續(xù)治療，以提高患者生活質(zhì)量及延長PFS 和OS。

2 內(nèi)科治療

2.1 起始治療

若患者年齡小于65 歲，能耐受大劑量化療且有移植意愿的患者，目前推薦以硼替佐米為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合誘導(dǎo)方案如硼替佐米＋來那度胺＋地塞米松（VRD）、硼替佐米＋環(huán)磷酰胺＋地塞米松（VCD）等，而對于不適合移植治療的患者，同樣可推薦多種適合移植治療的方案，如VRD、VCD 等，含馬法蘭的誘導(dǎo)方案不再認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療，若患者年老或體弱可推薦兩藥聯(lián)合方案，如硼替佐米＋地塞米松（VD）、來那度胺＋地塞米松（RD）等[5]。目前多推薦多藥聯(lián)合化療，雖然含免疫調(diào)節(jié)劑或蛋白酶體抑制劑的三藥聯(lián)合方案優(yōu)于兩藥聯(lián)合方案，但需注意三藥以上聯(lián)合方案會增加藥物毒副反應(yīng)，如長期服用沙利度胺、來那度胺可增加血栓形成幾率，所以需同時行抗凝治療,近年來隨著研究的深入，MM 最佳的起始治療正不斷完善。

2.2 移植治療

理論上異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是唯一有可能治愈MM 的一種方法，現(xiàn)在認(rèn)為allo-HSCT 對于MM 患者是一種有效可行的治療方式，并可為后續(xù)一系列治療提供有效的平臺[6]，但由于allo-HSCT 的相關(guān)并發(fā)癥、供體來源、年齡限制等因素，限制其在臨床上廣泛應(yīng)用。對于進(jìn)展為漿細(xì)胞白血病、伴有高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常等因素的MM 患者可推薦allo-HSCT 治療，為減少移植相關(guān)并發(fā)癥并同時保留移植物抗腫瘤效應(yīng)（GVTR），可考慮降低allo-HSCT預(yù)處理劑量[7]。自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）方面，對于適合移植的MM 患者，auto-HSCT 是誘導(dǎo)治療后的標(biāo)準(zhǔn)治療，并可應(yīng)用于復(fù)發(fā)性或難治性MM，有指南指出[8]對于第一次行auto-HSCT 后達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）患者，可考慮行序貫auto-HSCT，而關(guān)于序貫或雙次移植是否優(yōu)于單次移植，目前仍在進(jìn)一步探討中。現(xiàn)在普遍認(rèn)為對于有移植條件的MM 患者益早期行移植治療。

2.3 鞏固治療

鞏固治療是在誘導(dǎo)治療或auto-HSCT 后，為進(jìn)一步提升緩解率而進(jìn)行的短期強(qiáng)化治療，常用VRD、硼替佐米＋來那度胺（VR）、硼替佐米單用等方案，如有研究報道[9]在移植治療后以VR 方案鞏固治療，可加深緩解度，延長OS 并改善骨代謝。目前最佳的鞏固方案及療程仍在探索中。

2.4 維持治療

維持治療是在誘導(dǎo)和鞏固治療后，為維持疾病緩解狀態(tài)，延長PFS 和OS，而進(jìn)行的后續(xù)治療。雖然隨著治療水平的提高，患者緩解率及生存時間明顯提高了，而且相當(dāng)一部分患者能達(dá)到CR，但由于MRD 的存在，最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和進(jìn)展。通過維持治療可抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并有效控制MRD。

2.4.1 免疫調(diào)節(jié)劑 沙利度胺作為第一代免疫調(diào)節(jié)劑，可促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞凋亡、抑制新生血管形成、調(diào)節(jié)免疫等。有研究報道[10]移植治療后行沙利度胺維持治療可有效延長患者的PFS，但OS 并未獲益。因其神經(jīng)毒性、心律失常、形成血栓等不良反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)耐受性性差，且隨著沙利度胺劑量的增加其毒性也會隨之增加[11]，以上原因限制了沙利度胺的臨床療效。來那度胺作為第二代免疫調(diào)節(jié)劑，其神經(jīng)毒性更輕，耐受性更好，療效更佳。有研究稱[12]目前最佳的維持治療藥物似乎是來那度胺。但長期服用也存在繼發(fā)第二腫瘤、骨髓抑制、靜脈血栓、價格昂貴等問題。

2.4.2 蛋白酶體抑制劑 硼替佐米可通過抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)、骨髓瘤細(xì)胞生長因子的分泌和粘附因子的表達(dá)等途徑發(fā)揮作用?，F(xiàn)在對于新診斷的MM 患者推薦含硼替佐米的三藥聯(lián)合方案為主，硼替佐米同樣也可作為維持治療藥物，且有實驗顯示硼替佐米維持治療的療效優(yōu)于沙利度胺[13]。長期使用硼替佐米也存在神經(jīng)系統(tǒng)毒性、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。

3 其他新型治療藥物

3.1 泊馬度胺

泊馬度胺作為第三代免疫調(diào)節(jié)劑，有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)和抗骨髓瘤作用，有文獻(xiàn)報道[14]對來那度胺或硼替佐米耐藥的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者，給予泊馬度胺可明顯獲益，且聯(lián)合治療效果比單藥效果更佳，但是否高劑量泊馬度胺比低劑量效果好，由于樣本量不足仍需進(jìn)一步研究確認(rèn)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）專家組推薦對已行至少2 種治療方案并在末次治療結(jié)束后60 天或之內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，可選擇泊馬度胺+地塞米松。目前對于泊馬度胺最佳聯(lián)合方案仍在探索中。

3.2 伊沙佐米（Ixazomib）

Ixazomib 是目前首個獲批用于治療MM 患者口服類蛋白酶體抑制劑，對MM 患者有較高的緩解率及較低的毒副作用。有一項III 期臨床實驗顯示[15]Ixazomib ＋來那度胺＋地塞米松比來那度胺＋地塞米松在治療RRMM 患者方面能獲得更好的PFS 和ORR。NCCN 專家組已將Ixazomib ＋來那度胺＋地塞米松納入了經(jīng)治MM的首選方案之一。Ixazomib 也存在消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、血小板減少等不良反應(yīng)，但由于用藥方便、毒性反應(yīng)輕、耐受性較好等優(yōu)勢，具有很好臨床應(yīng)用前景。

3.3 單克隆抗體

Daratumumab 是一種針對細(xì)胞表面CD38 的單克隆抗體，可通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC）等途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。FDA 已批準(zhǔn)Daratumumab 用于治療RRMM 患者。有文獻(xiàn)報道[16]Daratumumab單藥或聯(lián)合治療在各階段臨床實驗中都表現(xiàn)出了顯著活性和良好的耐受性。其不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、高血壓等。Elotuzumab也是一種針對SCI（又稱SLAMF7）人源化的單克隆抗體，可通過ADCC、增強(qiáng)NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性及干擾MM 細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的粘附等途徑起作用，Elotuzumab 單藥用于RRMM 時無明顯藥物活性，但聯(lián)合抗骨髓瘤藥物如免疫調(diào)節(jié)劑或蛋白酶體抑制劑可顯著提高ORR 和PFS，且毒性無明顯增加[17]。NCCN 專家組已將Elotuzumab ＋來那度胺＋地塞米松納入經(jīng)治MM 的首選治療方案之一，其不良反應(yīng)包括輸液反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、疲勞等。

3.4 組蛋白去乙酰化酶抑制劑

panobinostat 是首個獲FDA 批準(zhǔn)用于治療RRMM 的組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）藥物，主要通過表觀遺傳修飾和抑制聚集體形成起作用，單藥療效不佳，但與其他抗MM 藥物聯(lián)合使用時，可提高藥物活性，取得不錯的臨床療效[18]，需要注意的是聯(lián)合方案提高療效的同時毒副反應(yīng)也相應(yīng)提高。關(guān)于HDACi 的最佳聯(lián)合方案及給藥方案仍在進(jìn)一步探討中。

4 其他新型治療技術(shù)

嵌 合 抗 原 受 體 T 細(xì) 胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）療法是一種個體化抗癌療法，通過對患者自身T 細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，使其能表達(dá)能與腫瘤抗原特異性結(jié)合的受體，然后將CAR-T 擴(kuò)增并輸回患者體內(nèi)，以治療耐藥性癌癥[19]。隨著CAR-T 研究的不斷深入，已在抗腫瘤方面取得了不錯的臨床效果，特別是在血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面[20]。CAR-T 作為一種特異性很高的免疫療法，可針對MM 細(xì)胞膜表面特異性抗原產(chǎn)生定向的T 細(xì)胞或NK 細(xì)胞直接殺傷MM 細(xì)胞，使 MM 病人的治療更具針對性及有效性。如針對骨髓瘤細(xì)胞的CD19 的CAR-T 療法在臨床初期就取得了不錯效果[21]。而且有報道CAR-T 聯(lián)合其他抗MM藥物用于提高其免疫功能及持久性[22]。現(xiàn)在關(guān)于將CAR-T 應(yīng)用于MM 的重點是尋找 MM 細(xì)胞膜上合適的特異性抗原，并嚴(yán)格控制CAR-T 細(xì)胞的質(zhì)量，在保證其療效的同時盡量降低其副反應(yīng)。目前CAR-T 因其嚴(yán)重的副反應(yīng)（細(xì)胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征、神經(jīng)毒性和脫靶效應(yīng)），及昂貴、耗時、復(fù)雜的制備過程，限制了其臨床上廣泛應(yīng)用。若想將CA R技術(shù)廣泛應(yīng)用于MM 仍需大量研究工作。

5 結(jié)語

目前MM 患者的治療方案主要還是以化療為主的綜合治療模式，當(dāng)患者出現(xiàn)頑固性骨痛、脊柱不穩(wěn)、病理性骨折、神經(jīng)功能損傷進(jìn)行性加重等情況時，合理的外科治療對緩解患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量，幫助患者繼續(xù)后續(xù)其他治療具有重要意義。且隨著近年來對多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識，各種聯(lián)合化療方案深入研究、造血干細(xì)胞移植技術(shù)不斷提高、新型藥物及新治療技術(shù)不斷涌現(xiàn)，使MM 患者的PFS 及OS 不斷延長，雖然多發(fā)性骨髓瘤仍是一種不可治愈疾病，但隨著對多發(fā)性骨髓瘤的不斷深入研究，相信未來治愈MM 患者將成為可能。