張丹，劉明，郝清智，趙波，趙亞男，張大偉

(1山東中醫(yī)藥大學，濟南250014；2山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院)

近年來，腔內(nèi)血運重建已成為外周動脈疾病(PAD)首選的治療方式。支架置入術(shù)是一種擴張、開通狹窄、閉塞的病變血管的微創(chuàng)手術(shù)方式，該術(shù)式具有創(chuàng)傷小、風險低、并發(fā)癥少的優(yōu)勢，已成為下肢動脈硬化閉塞癥介入治療的標準治療方式之一。但隨著支架的廣泛使用，支架帶來的問題日益凸顯，如支架斷裂、支架內(nèi)再狹窄(ISR)等，這些問題限制了支架的使用，也成為了導致病情反復甚至惡化的重要原因之一。因此，尋找有效治療ISR的方法迫在眉睫。與普通外科手術(shù)方式相比，腔內(nèi)治療方法并發(fā)癥發(fā)生率更低，技術(shù)成功率更高，對于嚴重肢體缺血和藥物治療未成功的患者，此手術(shù)方法能夠在短期內(nèi)迅速改善肢體缺血癥狀，預(yù)后良好，逐漸成為患者的首選治療方式。目前臨床上常用的腔內(nèi)技術(shù)有球囊擴張術(shù)、支架重復置入以及減容手術(shù)等，隨著多種技術(shù)的革新及推廣，臨床證據(jù)充足，為ISR的治療提供了可靠依據(jù)?，F(xiàn)將下肢動脈硬化閉塞癥ISR的腔內(nèi)治療研究進展綜述如下。

1 ISR概述

使用外周支架的隨機對照研究顯示，在股淺動脈和近腘動脈病變中，支架置入術(shù)與球囊擴張成形術(shù)相比，短期內(nèi)有較好的通暢率[1～3]。然而，支架置入是把雙刃劍，擴張、開通病變血管的同時，隨之而來的內(nèi)膜增生持續(xù)威脅著支架的通暢率。有報道稱，股淺動脈支架置入術(shù)后1年內(nèi)ISR的發(fā)生率為19%～37%[1,3～5]。此外，ISR的發(fā)生風險會隨著病變長度的增加而增加[6]。

目前對于ISR的診斷非常明確，血管造影時在支架區(qū)內(nèi)或支架近、遠端相鄰的管腔狹窄>50%[7]，即可認為發(fā)生了ISR。Mehran系統(tǒng)地描述了支架內(nèi)狹窄的形態(tài)特征，并按照病變范圍分為從Ⅰ至Ⅳ，4個等級，主要形態(tài)為局灶型、彌散型、增殖型和閉塞性[8]。使用血管內(nèi)成像可以更好地描述和評估ISR[8,9]，可以通過血管內(nèi)超聲或光學相干斷層掃描(OCT)進行判斷，這對于識別ISR的潛在機制具有指導意義。血管內(nèi)超聲被用于判斷新內(nèi)膜增厚的存在以及支架展開外擴張時適當球囊尺寸。OCT可更詳細地進行ISR病因?qū)W評估，能突出顯示金屬裸支架內(nèi)再狹窄(BMS-ISR)和藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄(DES-ISR)之間的形態(tài)差異。

支架置入術(shù)后或血管成形術(shù)后機械性動脈壁損傷導致血管慢性炎癥，進而引起的內(nèi)膜增生被認為是發(fā)生ISR的主要機制。已有大數(shù)據(jù)顯示，ISR是由支架引起的動脈損傷和新生內(nèi)膜增生所致，ISR的發(fā)生率與支架長度及病變動脈周圍的血流動力學有明顯相關(guān)性[10]。PAD的手術(shù)治療目的主要是重建血流通道，改善肢體血運，當患者發(fā)生ISR時，并伴有間歇性跛行、靜息痛、潰瘍或壞疽時，已具備再次手術(shù)治療的指征。

2 下肢動脈硬化閉塞癥ISR腔內(nèi)治療手術(shù)方法

2.1 球囊血管成形術(shù)(PTA) PTA是用于ISR的最早治療方式之一。此手術(shù)方式在技術(shù)上相對簡單，風險較低，短期內(nèi)也可達到相對滿意的結(jié)果。手術(shù)時通常會選擇高壓球囊或非順應(yīng)性球囊來獲得最佳的治療效果，手術(shù)治療時，一般建議選擇球囊直徑與動脈管徑的比例為1.1∶1[11]。然而，即使手術(shù)成功，遠期通暢率仍然不能保證，Tosaka等[12]采用PTA治療133例股淺動脈ISR患者，隨訪發(fā)現(xiàn)，6個月病變血管的通暢率為69%，在12個月時，通暢率降低為23% 。Armstrong等[13]則給出了更令人失望的結(jié)果，股淺動脈6個月內(nèi)的通暢率僅有27%。雖然PTA治療術(shù)后短期內(nèi)血管造影結(jié)果可能顯示出明顯的改善，但組織增生在最后一次球囊擴張后的幾分鐘后會再次發(fā)生，遠期通暢率堪憂。對于ISR的治療，PTA雖然不是最佳選擇，但是其通暢效果立竿見影，為短期內(nèi)急需改善血運且經(jīng)濟條件受限的患者實施PTA手術(shù)，未嘗不是好的手術(shù)策略。

2.2 金屬裸支架(BMS)重復置入 BMS置入，盡管會增加血管壁損傷，但隨后發(fā)生的新內(nèi)膜增生及原發(fā)性病變與PTA相比，BMS置入短期內(nèi)在一定程度上發(fā)生ISR的風險更低。在ISR的患者中，BMS重復置入是能立刻改善病變血管內(nèi)徑，術(shù)后立即獲得較好結(jié)果的最佳手術(shù)方案之一。一項大型隨機試驗[14]比較了PTA和BMS重復置入在ISR患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)BMS的直接血管造影結(jié)果更優(yōu)越、通暢率更好；然而，在6個月的隨訪期間，BMS的晚期管腔狹窄、閉塞發(fā)生率增加，與單純的PTA相似。還有研究發(fā)現(xiàn)，鎳鈦合金支架可以減少再狹窄[15,16]，但即便如此，術(shù)后1年和3年的通暢率也僅為75%和66%。雖然BMS重復置入可能會改善ISR患者的病變血管短期的血管形態(tài)，但兩個疊加的支架仍然會導致新一輪的內(nèi)膜組織增生，造成管腔狹窄、閉塞。此外支架的重復使用會增加支架斷裂的風險，導致病變血管發(fā)生血栓等其他并發(fā)癥?？傊?，支架的使用，短期內(nèi)可獲得有效管腔，改善肢體缺血癥狀，但是多重支架所導致的并發(fā)癥及風險不可避免。盡管如此，BMS也并非不可使用，針對病變特征使用BMS，同樣可以使患者獲益。

2.3 準分子激光斑塊消蝕術(shù) 準分子激光等減容技術(shù)的發(fā)展使得通過物理方法，移除新生內(nèi)膜組織或新生動脈粥樣硬化斑塊變得可能，并逐漸成為一種新的治療ISR的方法。該技術(shù)首先通過裝置去除過多的增生內(nèi)膜組織，隨后進行低壓球囊擴張，使病變血管恢復基本通暢。PATENT(使用渦輪增強器和準分子激光進行ISR治療)研究[17]結(jié)果提示：準分子激光斑塊消蝕術(shù)治療股淺動脈長段ISR病變是安全的，不會造成支架內(nèi)的急性損傷，6個月時的通暢率為64.1%，12個月時的主要通暢率并沒有顯著降低。這項研究證實了準分子激光斑塊消蝕術(shù)的有效性，優(yōu)于PTA及BMS重復置入，為臨床治療提供了新思路。Shammas等[18]對準分子激光斑塊消蝕術(shù)治療股淺動脈ISR進行了初步總結(jié)，研究結(jié)果顯示，此手術(shù)方式在短期(6個月內(nèi))能夠保持較好的通暢率，超過2年，其通暢率無法得到保障。目前多項臨床資料顯示準分子激光斑塊消蝕術(shù)6個月的通暢性尚可，條件允許情況下，此術(shù)式同樣可以為患者帶來益處，但其在國內(nèi)尚未普及應(yīng)用。

2.4 斑塊旋切術(shù) 移除阻塞管腔的增生組織是恢復管腔通暢的惟一有效手段。早期一些小型研究使用了斑塊旋切術(shù)，但是由于器械管徑不匹配，不適合用于再狹窄頻繁部位的小血管或遠端血管，故研究結(jié)果有待考慮。Shammas等[19]使用斑塊旋切裝置治療股淺動脈ISR，6個月和12個月時完成了對27例患者(29條肢體)的隨訪，6個月時再次手術(shù)干預(yù)(TLR)發(fā)生率為14%，12個月時為41%。研究[20,21]發(fā)現(xiàn)，與PTA相比，斑塊旋切術(shù)在6個月時的TLR率更低，但12個月時通暢性明顯下降，TLR發(fā)生率更高。雖然使用斑塊旋切裝置可以對支架內(nèi)增生的組織進行切除，但是此裝置未被批準用于ISR的治療，旋切刀片可能會鉤入支架，損傷病變血管，或者造成設(shè)備損壞，甚至無法取出。目前減容技術(shù)已經(jīng)在國內(nèi)廣泛應(yīng)用于臨床，手術(shù)可立即獲得更多有效管腔，并為重復手術(shù)提供可能性。旋切刀片損傷支架的發(fā)生率與手術(shù)者的操作有關(guān)[21]，有效的學習曲線能夠降低此類并發(fā)癥的發(fā)生。

2.5 切割球囊 切割球囊是一種外表面軸向裝有小型刀片的球囊，這種球囊在進行擴張的同時可對血管病變部位的斑塊進行切割，通過切開新內(nèi)膜組織，從而在球囊擴張中可以更好地固定球囊，理論上還可以更好地將增生組織壓縮至血管壁，降低管腔的幾何形態(tài)丟失，充分擴張管腔，達到重建血流通道的目的。切割球囊的軸向刀片在擴張成形時，可以減少對血管壁創(chuàng)傷，減輕血管壁的炎性變，從而達到減緩新生內(nèi)膜的形成。Dick等[22]對切割球囊的臨床效果進行了一項小型研究，將平均病變長度為8 cm的股動脈病變的40例患者隨機分組，6個月時切割球囊組的再狹窄率為65%，PTA組的再狹窄率為73%；由于研究樣本受限，短期的隨訪研究過程中，兩組的通暢率均令人失望，切割球囊組并未體現(xiàn)出其優(yōu)勢，但并不排除切割球囊在更局限性的病變中有更好的效果的可能。

2.6 藥物洗脫支架(DES)置入 DES是一種利用裸金屬支架平臺攜帶抗血管內(nèi)膜增生的藥物，在血管局部洗脫釋放，有效抑制內(nèi)膜增生，從而達到預(yù)防ISR的一種支架。DES的有效應(yīng)用可極大減少血管再狹窄和TLR的發(fā)生率。DES的應(yīng)用在冠狀動脈病變中更常見，應(yīng)用較多的主要有紫杉醇或西羅莫司/西羅莫司類似物(依維莫司或佐他莫司)DES，專門用于減少和預(yù)防ISR。目前應(yīng)用于臨床的DES主要有兩種，一種是西羅莫司-DES，另一種是依維莫司-DES。有數(shù)據(jù)顯示，與西羅莫司-DES相比，依維莫司-DES具有更高的藥物輸送水平(依維莫司-DES 2 251 g/cm2vs西羅莫-DES 901 g/cm2)，隨訪(15±9)個月，支架發(fā)生斷裂概率更低(1.8%)[23]。Tomoi等[24]的一項小型單中心研究結(jié)果顯示，DES在股淺動脈ISR中的應(yīng)用結(jié)果是明顯優(yōu)于BMS，二者手術(shù)成功率無明顯差異，2年內(nèi)免于再次手術(shù)處理分別為79.3%、20.2%，且DES組用于膝下病變后1年的再狹窄率僅為14.1%。Zeller等[25]曾報道，使用Zilver PTX紫杉醇DES治療119例股淺動脈ISR后，6個月時的初始通暢率為95.7%，12個月內(nèi)通暢率為78.8%，24個月內(nèi)有60.8%的患者無需TLR；在隨訪過程中，僅有1.2%的患者在12個月時發(fā)生支架斷裂；這在一定程度上說明，雙重支架的置入，幾乎不會影響血管腔的完整性，血流通暢可以得到保證。

2.7 藥物洗脫球囊(DCB)成形術(shù) DCB可向ISR部位遞送抗增殖藥物而不留下額外的支架，便于病變部位的再次手術(shù)處理。盡管DCB在新發(fā)病變中的價值仍然存在爭議，但已被證實對BMS-ISR和DES-ISR患者確實有效[26]。使用DCB治療ISR具有以下優(yōu)點：DCB能夠?qū)⒖乖鲋乘幬镉行У貍魉椭敛∽冄鼙冢慌c減容設(shè)備相比，DCB的安全性更高，避免了旋切術(shù)的缺點，例如潛在的遠端動脈的栓塞或血管破裂；DCB不在腔內(nèi)留下任何東西，降低了金屬支架的利用率[27]。Krankenberg等[28]曾對DCB治療股淺動脈ISR的效果進行評價，此項研究納入了119例來自多中心的符合標準的患者，發(fā)現(xiàn)DCB組較PTA組有更好的遠期通暢率。Virga等[29]發(fā)現(xiàn)DCB治療股淺動脈ISR 1年內(nèi)的通暢率為70.3%。Liistro等[30]同時發(fā)現(xiàn)，在DEBATE-ISR試驗中，使用DCB治療股淺動脈ISR，再狹窄復發(fā)率更低，隨訪1年時，DCB組的TLR發(fā)生率為13%，PTA組為31%。最近，Brodmann等[31]研究顯示，使用DEB治療股淺動脈ISR患者，1年的TLR率僅為7.3%。目前多項臨床研究證明了DCB治療ISR的有效性，做好充足的管腔準備，能夠更大程度增大藥物的利用率。

對于ISR，盡管已經(jīng)提出了多種多樣的腔內(nèi)治療方案，但ISR的病因(包括從平滑肌細胞增殖到新生動脈粥樣硬化的多種病理過程)復雜，其遠期通暢率仍然得不到保障。ISR的發(fā)生與平滑肌細胞的增殖有關(guān)，為了減少新生內(nèi)膜形成，減緩平滑肌細胞增殖和遷移是根本方法。多項臨床證據(jù)提示，DES和DCB均能為ISR患者提供較好的治療結(jié)果，選擇單一技術(shù)進行靶病變的治療時，沒有明確的支架置入禁忌證前提下，重復放置DES是最佳方案，考慮到避免額外支架的永久稽留或支架斷裂等情況，DCB則是一個合理的治療手段。而對于一些嚴重的ISR病變，單純的藥物洗脫技術(shù)無法解決所有的問題，如內(nèi)膜彈性回縮導致的即時的管腔丟失，因此，需要借助多種復合技術(shù)方法處理病變。在減容技術(shù)運用的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物洗脫技術(shù)的治療方式逐漸擴大在臨床中的應(yīng)用，Loffroy等[32]已經(jīng)證實，在重度鈣化的病變中，運用減容技術(shù)結(jié)合藥物洗脫球囊，遠期通暢率良好，減容技術(shù)的應(yīng)用，增加了藥物的吸收性和有效利用度。選擇更好的抗增殖藥物，完善最佳的載藥工具，將會是治療ISR將來的發(fā)展方向。