孫婷婷，魏 哲，鄭書敏，焦華琛

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)（濟(jì)南250355）；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（濟(jì)南250014）

心房纖顫，簡(jiǎn)稱房顫，是較危險(xiǎn)的心律失常疾病之一。流行病學(xué)調(diào)查顯示［1］，年齡低于60歲的人群房顫發(fā)生率約為1%，而年齡在75－84歲之間者則上升到12%，年齡80歲以上可超過1／3。研究［2］表明房顫最常見的發(fā)病機(jī)制可能是交感與副交感神經(jīng)的異?；顒?dòng)，且二者在房顫的維持中也起著重要作用。此外，房顫患病率的上升與高血壓病、心力衰竭和冠心病患病率的增高也緊密相關(guān)［3］。大量實(shí)驗(yàn)研究與臨床治療經(jīng)驗(yàn)顯示，通過對(duì)自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)可以有效控制房顫。同時(shí)，中醫(yī)藥作為有效的干預(yù)措施，在房顫的治療中有著越來越重要的作用。

1 心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)

自主神經(jīng)系統(tǒng)由交感神經(jīng)（Sympathetic nerve，SN）和副交感神經(jīng)（又稱迷走神經(jīng)，vagal nerve，VN）組成。兩者功能協(xié)調(diào)、保持相對(duì)動(dòng)態(tài)平衡才能保證心臟的生理活動(dòng)不受外界因素影響。心臟SN的節(jié)前神經(jīng)纖維起源于脊髓灰質(zhì)第1－5節(jié)胸段的中間外側(cè)角，在頸交感神經(jīng)節(jié)換元后，發(fā)出節(jié)后纖維，走行于心外膜下，支配心臟的各個(gè)部分。心臟VN的主干是其節(jié)前纖維，主要由泌涎核發(fā)出，自頸靜脈孔出顱，然后沿頸部?jī)蓚?cè)下行，進(jìn)入胸腔，由位于心臟脂肪墊的神經(jīng)節(jié)發(fā)出節(jié)后纖維，走行于心內(nèi)膜下［4－5］。

神經(jīng)遞質(zhì)在自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用，神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合后，調(diào)節(jié)離子通道的通透性，進(jìn)而影響相應(yīng)神經(jīng)。心臟的VN受到刺激后釋放是乙酰膽堿（ACH）等神經(jīng)遞質(zhì)，而SN受到刺激后釋放的去甲腎上腺激素（Norepinephrine，NE）［6］。NE作用于心肌細(xì)胞，起到增強(qiáng)自律性、收縮力、傳導(dǎo)性的正性作用。而VN末梢釋放的乙酰膽堿則會(huì)產(chǎn)生減弱自律性、收縮力和傳導(dǎo)性的負(fù)性作用。此外，心臟自主神經(jīng)主要分布在竇房結(jié)（Sinuatrial node，SAN）和房室結(jié)（Atrio－ventricular node），且在心臟的分布是存在明顯差異的：右側(cè)迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)主要支配影響SAN，左側(cè)心交感、迷走纖維的支配則以房室結(jié)為主，且在房室結(jié)前區(qū)、后區(qū)、側(cè)區(qū)中部分布更為集中［7］。

房顫的發(fā)生與心臟脂肪墊（即主要分布于心臟某些特定區(qū)域的心外膜下的脂肪結(jié)締組織形成的小島樣結(jié)構(gòu)）有不可分割的關(guān)系，而大量神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)纖維束交織而成的心臟表面迷走神經(jīng)叢正是分布于這些心臟脂肪墊中，并與神經(jīng)干聯(lián)系密切［8］。與心房活動(dòng)密切相關(guān)的4個(gè)脂肪墊主要在靠近PV和心房的交界處，分別位于左上PV上中、左下PV下、右上PV前和右下PV下［9］，且分布密度心外膜高于心內(nèi)膜，所以PV常常是房顫異常折返的觸發(fā)點(diǎn)。

2 自主神經(jīng)在房顫中的作用機(jī)制

2.1 神經(jīng)組織學(xué)機(jī)制：在從組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)水平上，均有膽堿能纖維與腎上腺素能纖維的高度交叉共存，并且腎上腺素能神經(jīng)（adrenergic nerve）比膽堿能神經(jīng)（cholinergic nerve）分布更廣泛［10］。這兩種神經(jīng)在房顫的發(fā)生與維持中起著交互抑制或協(xié)同激活作用。正因?yàn)閮烧呤枪餐嬖诘?，所以在房顫的射頻消融時(shí)，不可能選擇性的單一消融膽堿能神經(jīng)或者腎上腺素能神經(jīng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)［11］，自主神經(jīng)在PV及附近組織分布是不均勻的，可能是自主神經(jīng)作用于PV的異質(zhì)性及PV內(nèi)微折返形成的基礎(chǔ)。Marshall韌帶在房顫的發(fā)生中有著重要的作用，主要含有交感神經(jīng)纖維束，膽堿能與腎上腺素類比為（12.6±3.9）：1［12－13］。Marshall韌帶包括有心包層、Marshall束（心房肌束）、脂肪組織、神經(jīng)絲、纖維束和血管，起于冠狀竇遠(yuǎn)端，是由左前主靜脈退化后形成的［14］。黃從新［15］發(fā)現(xiàn) Marshall束中有豐富的交感神經(jīng)，且作為一種銜接，連接了左心房游離壁和冠狀靜脈竇，使之成為起源于Marshall韌帶的局灶性AF的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

2.2 神經(jīng)電生理機(jī)制：房顫發(fā)生的電生理機(jī)制與自主神經(jīng)異常有關(guān)。自主神經(jīng)受到刺激后，釋放相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合，通過影響心肌細(xì)胞膜上多種離子通道的通透性從而誘發(fā)房顫［16］。迷走神經(jīng)刺激主要通過釋放乙酰膽堿，與心肌細(xì)胞和自律細(xì)胞膜上的乙酰膽堿受體（M受體）結(jié)合，增加細(xì)胞膜鉀離子通道的開放頻率，縮短動(dòng)作電位時(shí)程和心房有效不應(yīng)期，減小心房折返環(huán)，從而導(dǎo)致多波折返（電環(huán)路），進(jìn)而誘發(fā)房顫［17］。且迷走神經(jīng)受到刺激后，PV的電生理特性被改變，其有效不應(yīng)期被縮短，房顫的誘發(fā)閾值被降低，這可能是PV起源房顫的機(jī)制。交感神經(jīng)誘導(dǎo)房顫發(fā)作的機(jī)制可能與去甲腎上腺素的釋放、兒茶酚胺濃度增高、Ca2＋大量?jī)?nèi)流有關(guān)。交感神經(jīng)刺激主要通過以下途徑導(dǎo)致觸發(fā)環(huán)路，引起房顫：①交感神經(jīng)激活后，節(jié)后神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，作用于腎上腺受體，可增強(qiáng)心肌收縮力、增加心肌細(xì)胞的自律性、加快傳導(dǎo)，即正性變力、變時(shí)、變傳導(dǎo)作用，從而引起心房、PV、Marshall韌帶等部位的異?？焖俜烹?，進(jìn)而成為誘發(fā)房顫的驅(qū)動(dòng)灶［18］；②交感神經(jīng)激活引起神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺的增多，過多的兒茶酚胺能夠縮短心房有效不應(yīng)期，這就為房顫的發(fā)生提供了前提［19］；③交感神經(jīng)的過度興奮導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流增加，也是房顫發(fā)作的重要原因之一，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度上升后，激活肌質(zhì)網(wǎng)，釋放大量鈣離子，增強(qiáng)心肌收縮力，但Ca2＋的瞬間內(nèi)流導(dǎo)致動(dòng)作電位的傳導(dǎo)減慢，與兒茶酚胺作用同樣引起心房有效不應(yīng)期縮短，從而誘發(fā)房顫［20］。

3 中醫(yī)藥對(duì)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響

中藥限于自身劑型的問題，且藥理研究的不夠深入，難以在深層次上結(jié)合疾病的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行干預(yù)性研究，所以目前中醫(yī)藥與自主神經(jīng)關(guān)系的研究較少，主要以中成藥的相關(guān)研究多見。

3.1 參松養(yǎng)心膠囊：參松養(yǎng)心膠囊是由麥冬、丹參、人參、桑寄生、甘松、龍骨、五味子、山茱英、酸棗仁等組成的復(fù)方中藥制劑。浦介麟［21］利用膜片鉗技術(shù)，通過對(duì)INa、Ica，L、INa、Ito、Iks等離子通道的研究，揭示了參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常作用的原理可能與阻滯心肌細(xì)胞膜上多種離子通道有關(guān)：①阻滯Ik1、Ito、Ik等離子通道，其機(jī)制可能是通過延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，抑制異位心肌的興奮，減少折返沖動(dòng)，抑制觸發(fā)機(jī)制而發(fā)揮抗心律失常作用；②阻滯鈉離子通道的峰值電流，且對(duì)L型鈣離子通道具有一定程度的阻滯作用，且這種阻滯作用具有濃度依賴性［22］。

金振一發(fā)現(xiàn)［23－24］參松養(yǎng)心膠囊可以改善SAN的功能，提高對(duì)腎上腺素能受體的敏感程度和對(duì)兒茶酚胺（CA）的反應(yīng)，使心肌收縮力增強(qiáng)，有類似強(qiáng)心藥物的作用，從而可以增加心輸出量，改善心肌缺血，為心肌細(xì)胞的正?；顒?dòng)提供能量保證，防止因心肌缺血造成的心律失常。曹克將［25］報(bào)告中闡述，通過對(duì)全國(guó)20家三甲醫(yī)院應(yīng)用參松養(yǎng)心膠囊的859例臨床觀察，發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊具有較好的調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能紊亂的作用，可恢復(fù)交感和迷走神經(jīng)相對(duì)平衡狀態(tài)，減少心律失常的發(fā)生。

3.2 穩(wěn)心顆粒：穩(wěn)心顆粒作為一種抗心律失常的中成藥，主要包括甘松、三七、黨參、琥珀、黃精等。穩(wěn)心顆?？剐穆墒С５默F(xiàn)代藥理學(xué)機(jī)制揭示了穩(wěn)心顆粒發(fā)揮抗心律失常作用的原理可能是維持心肌細(xì)胞膜的穩(wěn)定和改善缺血心肌的血液供應(yīng)［26］。金振一［27］研究證明，穩(wěn)心顆粒對(duì)心肌細(xì)胞膜上的鉀、鈉、鈣等多種離子通道均有明顯的抑制作用，特別是通過抑制鈉離子通道從而發(fā)揮抗心律失常的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［28］發(fā)現(xiàn)，甘松提取物的主要成分有纈草酮和甘松酮，其中纈草酮具有膜穩(wěn)定及延長(zhǎng)動(dòng)作電位作用，對(duì)心肌鈉通道、L鈣通道、延遲整流鉀通道和瞬時(shí)外向鉀通道均有阻滯作用，可有效抑制折返激動(dòng)，從而抑制心律失常的發(fā)生。李剛［29］認(rèn)為穩(wěn)心顆粒能夠調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能，即通過抑制交感神經(jīng)活性、提高迷走神經(jīng)張力使自主神經(jīng)活動(dòng)恢復(fù)平衡。Hou［30］等利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)研究穩(wěn)心顆粒對(duì)心臟浦肯野細(xì)胞的抗心律失常的原理，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒選擇性的抑制晚鈉電流，對(duì)峰值鈉電流影響較小，這對(duì)于房顫的治療來說更安全更有效。

3.3 連夏配方顆粒：連夏配方顆粒主要由中藥方黃連溫膽湯化裁而成，包括苦寒之黃連與辛溫之半夏，治法取清熱化痰之意，對(duì)病位在心、證屬痰熱雍盛證尤為適用。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究［31］，黃連、姜半夏均有抗心律失常、調(diào)節(jié)心肌缺血缺氧狀態(tài)等作用。

交感神經(jīng)對(duì)心臟功能的調(diào)節(jié)，主要體現(xiàn)在其神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素作用于心肌細(xì)胞膜上的腎上腺素能受體。李家立研究［32］顯示，連夏配方顆粒治療心律失常的機(jī)制可能與通過降低大鼠血漿腎上腺素、去甲腎上腺素含量來降低心臟交感神經(jīng)興奮性等作用有關(guān)。且連夏配方顆?？赏ㄟ^抑制促進(jìn)神經(jīng)元缺血狀態(tài)下的生長(zhǎng)與存活以及受損神經(jīng)元的修復(fù)等作用來達(dá)到明顯改善AMI后大鼠心梗周圍區(qū)心臟交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的再生重構(gòu)和左室的功能［33－34］。

4 存在的問題與展望

現(xiàn)如今，自主神經(jīng)異常與房顫關(guān)系的研究仍處在初步階段，主要存在以下幾個(gè)方面的問題：①動(dòng)物模型不夠成熟：對(duì)房顫的模擬還是以藥物誘發(fā)為主，無(wú)法從電生理角度完全模擬人類房顫的發(fā)作過程；②基礎(chǔ)研究主要以人為目標(biāo)，動(dòng)物自主神經(jīng)功能只能實(shí)現(xiàn)短期監(jiān)測(cè)，缺乏長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的有效手段和方法；③臨床研究中評(píng)價(jià)人自主神經(jīng)功能的指標(biāo)較單一，主要集中在HRV方面；④中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)ψ灾魃窠?jīng)的研究較少，主要是關(guān)于中成藥方面；⑤由于中藥以復(fù)方為主，有效藥物組分不明晰，造成靶點(diǎn)化研究困難。

目前研究證實(shí)，房顫的發(fā)生與心臟自主神經(jīng)的異常有著密切的關(guān)系。在未來研究中，如能在神經(jīng)功能與電生理融合方面集中力量，加大研究力度，極有可能在房顫?rùn)C(jī)制研究上實(shí)現(xiàn)新的突破。