馬大力 鄧 蕊

隨著2016年中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會加入國際藥品制造商協(xié)會聯(lián)合會，2017年國家食品藥品監(jiān)督管理總局(Chinese Food and Drug Administration,CFDA)正式加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調會(The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH)，我國藥物臨床試驗從實施到監(jiān)管都邁上了一個新臺階。這對我國的藥物臨床試驗來說不僅是一次機會，更是一場面對國際化浪潮的挑戰(zhàn)。知情同意作為藥物臨床試驗中保障受試者權益最重要的一環(huán)，保證其倫理性與科學性也是國際化評價的重要標準之一。目前我國藥物臨床試驗知情同意依然存在諸多問題，如知情同意書書寫不規(guī)范、知情同意過程信息告知不充分、倫理委員會審查不足等等[1-2]。日本作為ICH的發(fā)起國之一，同時也是國際藥物臨床試驗質量管理規(guī)范ICH-GCP(Good Clinical Practice)的制定國之一，其知情同意發(fā)展經(jīng)驗將對我國大有裨益。本文通過內(nèi)容分析法，對日本藥物臨床試驗知情同意的發(fā)展狀況進行研究，以期為我國知情同意發(fā)展提供借鑒，提高中國在國際藥物臨床試驗中的國際認同力與競爭力。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

日本醫(yī)學中央雜志創(chuàng)刊于1903年，收摘了日本國內(nèi)出版的7 000多種醫(yī)學、藥學、牙科學、護理學及相關領域的期刊，是查找日本醫(yī)學文獻的重要工具書。計算機檢索Web版醫(yī)學中央雜志數(shù)據(jù)庫，檢索時限從數(shù)據(jù)庫收錄起始時間1983年至2018年4月5日，論文種類限定為原著論文，即具有獨創(chuàng)性、新穎性，形式與內(nèi)容均具有較高水準的文獻。日文檢索詞為“治験(藥物臨床試驗)”、“インフォームド·コンセント(知情同意)”。

1.1.1 文獻納入標準

研究范圍為藥物臨床試驗；研究內(nèi)容與知情同意相關，可包括但不限于知情同意實施、問題、教育等；研究方法不設限制；文獻語言種類限定為日文。

1.1.2 文獻排除標準

研究范圍為非藥物臨床試驗；研究內(nèi)容為專項藥物臨床試驗科學性相關研究而非知情同意相關研究，如某藥物臨床試驗的評價、某藥物臨床試驗具體操作方法或某試驗藥物效果等。

1.1.3 文獻篩選結果

初次檢索文獻得到163篇文獻標題及摘要，經(jīng)過閱讀題目與摘要后，排除明顯不符合納入標準的文獻后剩余62篇；可獲得41篇全文。閱讀全文后，再次根據(jù)納入標準進行篩選，最終有38篇文獻納入研究。

1.2 數(shù)據(jù)分析方法

采用內(nèi)容分析法對納入文獻進行研究。將有關知情同意的語句盡數(shù)抽取并編碼；相似編碼語句集合；集合后總結觀點；辨別出相似觀點，凝練成主題概念；最后與兩位專家共同探討凝練后的主題是否能合適歸納觀點內(nèi)容。

2 日本藥物臨床試驗知情同意發(fā)展狀況

整理和分析文獻后，編碼有關知情同意語句條目468條，匯集編碼條目后建立集合80個，總結相似觀點44個，進一步匯總觀點23個，最終提煉形成6個主題。這6個主題基本上涵蓋了日本藥物臨床試驗知情同意各方面的狀況、存在的問題及采取的措施。

2.1 知情同意的概念與重要性

日本有關知情同意的概念與重要性研究與我國基本無異。強調知情同意的有效性，即充足的信息、理解、自愿三要素是否完備[3-4]。并認為知情同意不僅是日本藥物臨床試驗遵循的《醫(yī)藥品臨床試驗的實施基準》以及相關法規(guī)的義務要求，也扮演著醫(yī)患溝通的重要角色以及評判藥事國際競爭力的重要標準[5-6]。

2.2 受試者認知與決策

2.2.1 受試者對知情同意的認知狀況

文獻指出，日本醫(yī)學院校中約70%的學生對臨床試驗認知程度較高，但參與意愿僅有38.7%[7]。相比年輕人，高齡者及有長時間住院經(jīng)歷的人更容易取得同意[6]。臨床試驗項目中，受試者對“自由參加退出權利”認知程度最好，對于“何時獲得補償”以及“試驗藥物副作用”項目認知程度最差，同時有關補償以及副作用的問題是受試者最關注的問題[8-10]。日本受試者對試驗期間知情同意的總體過程滿意度較高[8,11-12]。

2.2.2 受試者參與試驗的理由

75%以上受試者參與試驗的主要理由是“醫(yī)師的推薦”或者“信賴醫(yī)師”[6，13-17]；其次是志愿者精神，“感覺參與臨床試驗對社會有意義”，持有這種理由的受試者約60%，且多為高齡者[6,14]；“想要接受一種新的治療”，“期待試驗藥物的效果”有40%左右受試者選擇此類理由[7,13,15]；另外北畠顕學者調查顯示在日本因經(jīng)濟理由而參與試驗的受試者為0%[13]。

2.2.3 受試者拒絕試驗的理由

有60%～80%的受試者均是因為“對試驗感到不安”，“對副作用感到擔憂”而拒絕參與試驗[6-7,11,15,18]；也有部分受試者或者家屬因理解認識不足，“對人體試驗、試驗材料等單詞感到厭惡”而拒絕參與試驗[6,18-19]；小池香代等[20]調查了中途退出試驗的原因，包括“雖然試驗藥有效，但試驗結束后不能繼續(xù)使用”，“花費時間過長影響了工作”，“被家里人反對”等理由。

2.3 知情同意存在的問題

2.3.1 補償內(nèi)容不充分

日本GCP中明確規(guī)定了申辦方有提供補償?shù)牧x務，但具體補償內(nèi)容卻無詳細說明。1998年醫(yī)藥品企業(yè)法務研究會以醫(yī)藥品被害副作用救濟制度(因醫(yī)藥品的副作用導致患者住院或死亡時適用的救濟補助的制度)為參考，制定了一部指導方針，該方針將補償內(nèi)容分為醫(yī)療費、醫(yī)療補貼與補償金三部分。目前大多數(shù)申辦方都以此方針為標準制定補償說明書，但具體內(nèi)容由于完全依賴于申辦方自主制定，導致補償方案依舊不充實，并且在說明書中無法獲得補償?shù)那闆r占據(jù)了高額比例。這也是受試者對于補償問題理解不足的原因之一，同時也顯示出了申辦方對于補償問題的消極態(tài)度[10]。

2.3.2 知情時間不足

日本臨床試驗責任醫(yī)師和我國醫(yī)師都面臨著沒有足夠的時間對患者實施知情同意的現(xiàn)實問題[19,21]。文獻調查顯示，半數(shù)以上的醫(yī)師對受試者進行知情同意的時間只有10分鐘，他們也認為在這么短時間內(nèi)解釋知情同意書的內(nèi)容不夠充分，受試者對于試驗的細致內(nèi)容達不到必要的理解[13-15]。

2.3.3 同意取得不易

對54%以上的臨床試驗醫(yī)師來說，負擔最重、最困難的工作就是如何取得受試者的同意[6，22-24]。造成這一問題的原因包括醫(yī)師對GCP理解不足；一般市民對于臨床試驗正確的認識也不夠普及[25]；醫(yī)學專業(yè)用語解釋困難[26]；補償機制的不完善導致取得受試者同意需要過分依賴于其志愿者精神等[19]。

2.3.4 其他問題

(1)針對特殊病種的試驗沒有專門的知情同意書，如抑郁癥患者的集中力較為低下，理解力和判斷力都呈現(xiàn)一種艱難的病態(tài)，但他們?nèi)跃哂幸欢ǔ潭鹊恼J知能力，現(xiàn)在一般使用的具有龐大信息量的知情同意書，對于抑郁癥患者來說是難以理解的[27]。(2)關于隱私保護，日本也面臨著諸如研究的哪個階段消除個人識別標識、哪些人有權利接觸受試者的個人信息、試驗收集的數(shù)據(jù)作用于社會時如何平衡隱私保護與社會利益等諸多問題[4,18]。

2.4 知情同意的內(nèi)容

2.4.1 GCP中知情同意內(nèi)容的更迭與完善

1989年日本GCP第18條規(guī)定，試驗醫(yī)師需對受試者說明試驗目的、方法、預期效果、危險性、隨時退出的權利等有關人權保護的必要內(nèi)容[13-14,21-22,28-29]。 1997年4月隨著新GCP的實施，在原先的項目中增加了補償、隱私保護、花費的預期時間等18個具體內(nèi)容，同時簽署書面形式的知情同意書成為試驗的必要條件[10,19,27,30]。

2.4.2 知情同意書中信息量的不足與過度

文獻顯示知情同意書所提供的信息量不足[8]，重要原因是關于試驗藥物的信息來源不足，獲取手段單一?；颊邔Λ@取藥物相關信息有很高的需求，但只有制藥公司以及試驗醫(yī)師持有有關藥物的信息[14，29]，這種供需矛盾很大程度上導致了受試者對說明的內(nèi)容難以理解。野呂幾久子等[31]研究得出，信息量的多少對受試者理解試驗、安心感以及滿意感都有所影響，應該盡可能多地為受試者提供相關信息。信息不足時受試者會感到恐懼與不安，相反信息量充足時受試者會感到滿足。

但也有文獻指出，近年日本藥物臨床試驗的知情同意書內(nèi)容不斷增加，這對研究者來說不僅加重了說明負擔，更重要的是對于受試者來說也是難以理解的[19]。有調查顯示，超過30頁的信息量對于受試者來說理解力反而有所下降，并且對于抑郁癥患者來說，理解如此龐大的信息內(nèi)容是不可能的[27]。同時也有受試者反映“信息量過多而且太難了，要我在那個場合下全部理解是不可能的”，“副作用的說明雖然是最重要的，但是說明的過多反而造成自己過度不安”[32]。

2.4.3 知情同意書內(nèi)容的精細化與優(yōu)化

日本學者認為僅依據(jù)GCP所要求的項目實施知情同意是不完善的，需要更詳細的說明內(nèi)容，并記入知情同意書[5,20,27]。詳細內(nèi)容包括：(1)試驗的全部日程表；(2)同意撤回時的內(nèi)容和范圍；(3)同意撤回時受試者有無補償及具體內(nèi)容；(4)采集檢體的時間、次數(shù)、種類；(5)已提供的檢體如何處理；(6)是否有內(nèi)視鏡等侵入性檢查；(7)是否有疼痛、風險伴隨等諸多具體項目[8,20,30]。中村忠博等[10]強調了有關補償內(nèi)容的說明，如前文所說，補償內(nèi)容依據(jù)醫(yī)療費、醫(yī)療補貼、補償金來分類補償較為合理，但具體內(nèi)容不應單一依靠申辦方制定，如何更好地規(guī)范補償內(nèi)容和標準也是日本藥物臨床試驗接下來所面臨的課題之一。

2.4.4 知情同意書專業(yè)內(nèi)容的可理解與易解釋需求

藥物臨床試驗是專業(yè)化程度非常高的一個活動，其知情同意書中充滿了專業(yè)術語，對于一些受試者難以理解且影響其決策的術語，知情同意書中應予以解釋說明。其中安慰劑、隨機對照試驗在日本知情同意發(fā)展過程中一直是其難點與重點。文獻指出，這部分內(nèi)容不僅對于受試者來說難以理解，對于研究者來說也很難向受試者解釋清楚[5-6,12,19]。日本新版GCP中也對安慰劑的說明進行了變更，提出以前簡單的“偽藥”、“服用安慰劑”等說明均應增加詳細的有關安慰劑的解釋[20]。知情同意書如何針對這方面做出更易于受試者理解，同時也更方便試驗醫(yī)師解釋的內(nèi)容需要進一步思考，這是日本也是我國需要面對的問題之一。

2.5 知情同意的團隊建設

2.5.1 協(xié)同作業(yè)的重要性

日本在新版GCP實施后，規(guī)定將醫(yī)師主導型體制改變?yōu)獒t(yī)師、護師、藥劑師以及其他醫(yī)療從業(yè)者的協(xié)力團隊體制，設置臨床試驗的專項部門，導入臨床研究協(xié)調員(clinical research coordinator,CRC)輔助臨床試驗，通過強調協(xié)同作業(yè)來謀求更科學倫理的知情同意內(nèi)容及過程[8,23]。

2.5.2 持有護士資格的CRC

大量文獻提到了護士職業(yè)的CRC，這類擁有護理實踐經(jīng)驗的CRC被認為具有很高的倫理判斷力以及很好的倫理態(tài)度[8]。文獻指出，護士職業(yè)的CRC在臨床試驗中最重要的作用就是減輕受試者對試驗的不安，傾聽受試者的想法，并作為受試者最近立場的職種支援受試者做出決定，為他們提供心理支持[16,33-35]。田中理佳等[16]研究得出護士職業(yè)的CRC輔助知情同意時，能獲得較高的參與率。

2.5.3 CRC的作用與職能

CRC在知情同意中補充說明的作用至關重要。日本試驗責任醫(yī)師對受試者進行詳細說明受時間不足等情況制約，而CRC對知情同意的補充說明起到了非常大的支持作用[17,36]。一項調查顯示，77%的醫(yī)生認為CRC最大的角色功能就是幫助獲得知情同意[24]。同時多項有關受試者的調查均顯示CRC的存在對加深理解知情同意內(nèi)容以及對受試者的心理安慰都起著重要作用[8,17,23]。同時CRC除了管理數(shù)據(jù)、臨床試驗的實施、溝通受試者與醫(yī)療關系者等一般保證臨床試驗順利進行的職能外，日本強調CRC還肩負著對一般市民的教育責任，向公眾傳達正確的試驗觀[8]。

2.5.4 教育培養(yǎng)方面

針對日本在校醫(yī)學生或藥學學生，日本醫(yī)學教育認為臨床試驗的變化日新月異，僅靠在大學通過講義、書本介紹等難以對試驗相關知識做到理解[7,37]。為此部分醫(yī)學院校設立在醫(yī)院、藥房進行實務實習，盡可能地參與到知情同意的環(huán)節(jié)之中；并且增加角色扮演的實習模式，通過讓學生扮演受試者、CRC、觀察員等職位，切身體會到知情同意的意義與實施中的難點，也可以加深學生對受試者心情的理解[26,32]。通過這些實習，不僅可以增加學生對知識的理解度以及對臨床試驗的關注度，同時對于醫(yī)學倫理教育的展開與充實起到了推動作用。

針對已就職的CRC，日本除了業(yè)務能力的培養(yǎng)外，其重點在于訓練CRC的溝通能力，以及對專業(yè)術語更易于理解的說明訓練[5,26]。通過溝通技巧，能力的提高使說明內(nèi)容更加通俗易懂，這對于構筑受試者與醫(yī)療從業(yè)者之間的信賴關系十分重要。對于溝通技巧，除了知識與技能的掌握，良好的態(tài)度修養(yǎng)也被認為是不可缺少的一環(huán)[3]。

2.6 優(yōu)化知情同意效果的相關措施

2.6.1 知情同意的個別化

中村直子等[38]認為，知情同意應根據(jù)受試者性格、所患疾病、生活狀況等將說明方法個別化。對于理解度高的參加者，確認其有無擔心事項，并有必要追加這些內(nèi)容的說明。而對于理解度較低的參加者，則需要謀求改善說明的方法[14]。如何在有限的時間內(nèi)收集有關受試者的生活背景、價值觀等信息，對于幫助受試者做出決定十分必要。

2.6.2 注重對受試者的精神安慰

日本極其重視對受試者精神層面的安慰，中野重行認為[5]，知情同意中最重要的就是構筑與受試者的信賴關系，緩解臨床試驗帶來的不安。理解受試者的不安，引導受試者說出自己的煩惱或疑問，一邊考慮受試者心情一邊進行說明，創(chuàng)造一個可以和受試者自由交換意見的氛圍十分重要[8]。同時研究顯示，情緒上的照料與信任感對受試者理解知情同意書的內(nèi)容也有積極影響[31]。

2.6.3 重視知情同意前階段

日本近來有個詞インフォーマル(非正式)進入臨床試驗的研究視野。インフォーマル指患者正式進入知情同意進程前的階段。研究指出，在正式的知情同意開始之前，此時半數(shù)以上患者對于是否參加臨床試驗便有自己的決定，參與試驗的過程也并非是“說明-熟慮-判斷”這一定型。調查顯示，盡管研究人員做出了詳盡的解釋，有很多患者對此沒有過多關心，依然維持自己起初的判斷。對此，中田はる佳等[12]認為應重視知情同意前階段的患者態(tài)度和想法，重點在了解患者對臨床試驗的不安和疑問，將正式知情同意的過程作為一個雙方交換意見的場所，如何解消這些問題與疑慮將成為患者參與試驗的關鍵與保護受試者的實質措施。

2.6.4 邀請家屬參與知情同意

在日本參與臨床試驗，不僅需要獲得患者個人的同意，得到患者周圍家人的理解與支持也十分重要。調查顯示，患者希望在知情同意的過程中有家人一同在場，并且認為這樣可以加深自己對臨床試驗的理解[17]。田村幸子[34]的一項關于研究人員的調查中，亦有56%的研究人員認為實施知情同意時，家人有必要在場。另外與美國類似，日本也建議將知情同意書帶回家中，給予受試者與家人討論的機會和充分的考慮時間[15,20]。

2.6.5 改善知情同意書內(nèi)容

日本針對知情同意書提出了多種改善建議。語言運用方面選取患者易于理解的單詞[22]；將“新藥”、“有效果”這類詞匯變?yōu)椤伴_發(fā)中的藥物”、“期待有效果”[20]；將被動語態(tài)換為主動語態(tài)，明確責任主體[31]。并且試圖引入應激評價(stress appraisal measures, SAM)量表，用來評價所制成的知情同意書是否易于理解。

知情同意書形式方面，後藤美惠等[27]認為應將知情同意書分為三部分。包括事前說明書(關于藥物臨床試驗與試驗藥物的簡單說明書)，知情同意文書以及補充資料(更詳細的說明資料)。事前說明書進一步利用錄像帶或者《藥與試驗》(日本制藥工業(yè)協(xié)會發(fā)行的宣傳小冊子)等形式，簡化目前龐大復雜的知情同意書，也有利于特殊疾病患者觀看、閱讀和理解。通過對受試者的調查，與現(xiàn)在使用的普通知情同意書相比，有更多的人認為這種三部分形式的知情同意書更易于理解。

對于受試者關心的副作用問題，小池香代等[20]認為“僅有少數(shù)受試者發(fā)生副作用”，“副作用危險性不高”等表現(xiàn)形式不合適，應避免形容詞與副詞的表現(xiàn)，取而代之用數(shù)值及副作用發(fā)生的頻率來表示。也有學者認為雖然所有的副作用信息都應對患者提供，但過分強調副作用反而會造成受試者不必要的不安。建議將頻率高但一過性的副作用，以及不明副作用的有害事項寫入知情同意書的補充資料，可以減少患者不安。同時對于重度副作用，在說明時應強調早期發(fā)現(xiàn)的方法以及應對措施[27]。

2.6.6 面向市民開展宣傳活動

日本厚生勞動省在2003年、2007年和2012年分別頒布《全國試驗活性化3年計劃》《新藥物臨床試驗活性化5年計劃》以及《臨床研究、藥物臨床試驗活性化5年計劃2012》，在這些計劃書中均將對國民和患者的啟發(fā)普及作為目標之一。日本政府雖然一直積極實施面向民眾的臨床試驗普及運動，但仍有部分國民對試驗抱有不安和不理解[8,12]。一些調查顯示，受試者反映與臨床醫(yī)師相比，同CRC溝通交流更加安心，認為CRC更能切身地體會自己的不安。因此日本學者十分期待發(fā)揮CRC的宣傳作用，并希望通過發(fā)放小冊子，利用多媒體設施宣傳普及臨床試驗，最終達成解消對臨床試驗的誤解，能將其與獻血、器官捐獻這類活動做同等考慮[19,25-26]。

3 日本藥物臨床試驗知情同意對我國的啟示

3.1 完善補償制度

我國藥物臨床試驗中的補償問題一直是研究者們討論的焦點。諸如臨床試驗法律框架不完善、臨床試驗損害責任不明確、保險產(chǎn)品水平不高等問題在我國普遍存在[39]。保險制度作為一種風險轉移，同時作為維護受試者利益的手段來說效果十分顯著。很多小型企業(yè)一旦發(fā)生嚴重不良反應，根本難以支付賠償款，最終受害的不僅是受試者本身，也包括這些企業(yè)。雖然我國GCP中明確規(guī)定了申辦方需為參與試驗的受試者提供保險，但實際情況中卻并非如此。日本在2000年便有大型保險公司推出不問受試者有無過失責任，均支付補償金的臨床試驗保險，到2006年臨床試驗保險覆蓋率達到了100%[10]。這或許可以作為一個參考。同時日本面臨著補償?shù)木唧w內(nèi)容完全依賴申辦方制定的問題，對我國來說該問題也同樣存在，如何更好地完善補償制度，筆者認為需要受試者、醫(yī)療機關以及申辦方共同參與，并且國家在法規(guī)層面給予更詳細的指導與幫助。

3.2 改善知情同意書內(nèi)容

好的知情同意書不僅使受試者更好地理解試驗內(nèi)容與風險，同時可以增加受試者的心理滿意度和安心，并且減少試驗脫落率，提高依從性，使臨床試驗更優(yōu)質地完成。我國目前知情同意書存在著多種問題。國外企業(yè)發(fā)起的試驗知情同意書語言表述偏重于翻譯語言，繁雜冗長；國內(nèi)企業(yè)發(fā)起的試驗內(nèi)容太過簡潔，專業(yè)術語多，條理不清楚，含有誘導性語言[40]。日本則在這方面做了許多努力，其引入美國SAM量表，并制成日本版對知情同意書內(nèi)容進行評價。同時，進行了大量改善知情同意書內(nèi)容的具體措施，如避免生僻詞匯的使用；使用表格清單簡化說明書；專業(yè)名詞重點解釋以及附加問答材料來幫助受試者理解。這些都值得我們借鑒并本土化吸收。

3.3 重視團隊協(xié)作以及對CRC的專業(yè)化培養(yǎng)

日本藥物臨床試驗一直重視協(xié)作的重要性，試圖構建醫(yī)師、護師、藥劑師以及其他醫(yī)療從業(yè)者團隊協(xié)力體制。日本醫(yī)師同中國醫(yī)師一樣，都面臨著從醫(yī)工作壓力大，沒有足夠的時間投入到臨床試驗中，所以CRC在臨床試驗中起了至關重要的作用。中國CRC行業(yè)的發(fā)展不足十年，很多小公司紛紛成立，CRC的入職門檻低、培訓不到位，導致其水平和能力參差不齊，加上我國CRC 職業(yè)定位不明確、流動性較大，使得研究者在CRC的使用和管理方面遇到很多挑戰(zhàn)，影響了國內(nèi)CRC行業(yè)的健康發(fā)展[41]。日本除了有專業(yè)化的CRC培訓機構以及正規(guī)的培訓證書外，同時在普通醫(yī)學院校教育培養(yǎng)中有意滲透對知情同意的相關內(nèi)容訓練，并且實習制度以及角色扮演方法的引入對我國臨床試驗教育培養(yǎng)方面都開啟了新思路。