吳麗娟

[摘要] 心外膜脂肪組織（EAT）是心肌和心包臟層之間的脂肪，具有特殊的解剖、生理特性及內(nèi)分泌和旁分泌功能，對冠狀動(dòng)脈和心肌產(chǎn)生影響，引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。近年來，關(guān)于 EAT與2型糖尿病的研究不斷取得新進(jìn)展，該文就其研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 心外膜脂肪組織;2型糖尿病;降糖藥物

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2019）12（b）-0195-04

Advances in Research of Epicardial Adipose Tissue and Type 2 Diabetes

WU Li-juan

Department of Cadre， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou， Fujian Province， 350001 China

[Abstract] Epicardial adipose tissue（EAT） is a fat between the myocardium and the visceral layer of the pericardium. It has special anatomical and physiological properties and endocrine and paracrine functions. It affects the coronary arteries and myocardium and causes coronary atherosclerosis. In recent years， research on EAT and type 2 diabetes has made new progress， and this paper reviews its research progress.

[Key words] Epicardial adipose tissue; Type 2 diabetes; Hypoglycemic drugs

隨著經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展、生活水平不斷提高，我國2型糖尿病的患病率呈快速上升的趨勢，不僅對個(gè)人健康造成損害，而且對國家和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展也帶來沉重的負(fù)擔(dān)。糖尿病大血管并發(fā)癥的病變基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化，是患者致殘、致死的首要原因之一。近年來，心外膜脂肪組織（EAT）受到人們的特別關(guān)注。心外膜脂肪組織具有獨(dú)特的解剖和功能特性，可通過旁分泌、自分泌途徑直接作用于冠狀動(dòng)脈和心肌，加快粥樣硬化斑塊形成，促進(jìn)心血管疾病發(fā)生發(fā)展[1]。該綜述旨在介紹EAT的解剖、生理學(xué)、功能特性和測量方法以及EAT與2型糖尿病的關(guān)系，尤其是降糖藥物對EAT的影響。

1? 心外膜脂肪組織（EAT）的概述

1.1? 心外膜脂肪組織的解剖

在人體中，心臟周圍的脂肪組織可以被劃分為心包內(nèi)脂肪組織（Pericardial adipose tissue，PAT）、心包外縱隔內(nèi)脂肪組織和心外膜脂肪組織（Epicardial adipose tissue，EAT）。心包內(nèi)脂肪組織位于心包壁層的外面，起源于原始胸腔間質(zhì)，由非冠脈來源的血管供血[2]。心外膜脂肪組織分布在心肌表面，是心肌和心包臟層之間的脂肪，來源于與消化道相關(guān)的內(nèi)臟中胚層，由胚胎棕色脂肪組織發(fā)育而來[3]。EAT幾乎覆蓋了80%的心臟表面，包括心底、心尖、房室溝、整個(gè)右心室表面及其起源的冠狀動(dòng)脈。EAT的分布大多不均勻，主要位于右心房的外側(cè)壁和前壁，在正常情況下，它也覆蓋房室溝、室間溝和冠狀動(dòng)脈主干。當(dāng)心外膜脂肪增加時(shí)，它也可以積聚在左心房表面以及沿著冠狀動(dòng)脈分支的外膜蔓延至心肌[4]。EAT與心肌和冠脈間均無筋膜分隔， 二者有相同的微循環(huán)，由冠狀動(dòng)脈的分支供血[2]。

1.2? 心外膜脂肪組織的生理功能、病理生理學(xué)

EAT的幾種生理功能包括：①維持脂肪酸穩(wěn)態(tài)，一方面它可以通過快速分解游離脂肪酸（FFA），保護(hù)心肌免受大量FFA的毒性作用[5];另一方面，在心肌需要時(shí)，作為局部能量來源，及時(shí)提供脂肪酸[6]。②緩沖冠狀動(dòng)脈因心臟收縮和動(dòng)脈搏動(dòng)引起的過度扭曲，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈重塑，為冠狀動(dòng)脈循環(huán)提供機(jī)械保護(hù)作用[7]。③作為棕色脂肪，產(chǎn)生熱量以保護(hù)心肌和冠狀動(dòng)脈免受低溫?fù)p傷[8]。此外，心外膜脂肪組織利用葡萄糖的能力較其他部位的脂肪組織低，蛋白質(zhì)含量更高，當(dāng)機(jī)體脂肪含量正常的情況下，心外膜脂肪能維持心臟代謝平衡[2]。

心外膜脂肪組織對機(jī)體既有保護(hù)作用，同時(shí)也有不利影響。EAT具有內(nèi)分泌和旁分泌功能，在生理狀態(tài)下，可分泌脂聯(lián)素（adiponectin，APN）、腎上腺髓質(zhì)素、IL-10等抗炎細(xì)胞因子，減少氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈循環(huán)，從而降低不良臨床事件發(fā)生率[4，9]。然而，在病理狀態(tài)下，保護(hù)性因子脂聯(lián)素分泌減少，有害脂肪因子如瘦素、內(nèi)脂素，促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、白介素-1β、白介素-6表達(dá)明顯增加，因EAT 和心肌細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈在解剖結(jié)構(gòu)上毗鄰，且無筋膜分隔，促炎細(xì)胞因子可通過旁分泌、自分泌途徑直接作用于冠狀動(dòng)脈和心肌，加快粥樣硬化斑塊形成，促進(jìn)心血管疾病發(fā)生發(fā)展[10-11]。此外，在一些臨床研究中，也發(fā)現(xiàn)EAT分泌的細(xì)胞因子與代謝綜合征、肥胖、空腹血糖受損、2型糖尿病、高血壓病、動(dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng)等疾病的發(fā)生具有很強(qiáng)的相關(guān)性。

1.3? 心外膜脂肪組織的測量

心外膜脂肪組織可以通過多種影像學(xué)測量方式，包括超聲心動(dòng)圖、磁共振成像（MRI）和心臟計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）非侵入性量化。超聲心動(dòng)圖測量EAT厚度安全、簡便、價(jià)廉。超聲檢查從胸骨旁的長軸和短軸視圖，在右心室游離壁上測量心室收縮末期的心外膜脂肪組織（EAT）厚度，連續(xù)3個(gè)周期，取平均值[4]。然而，超聲測量有幾個(gè)缺點(diǎn)，包括重復(fù)性差和依賴觀察者的經(jīng)驗(yàn)。另外，由于測量的二維性，它可能無法準(zhǔn)確地反映出脂肪的總量。MRI對脂肪組織具有較高的分辨率，被認(rèn)為是測量心外膜脂肪組織的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其空間分辨率低、掃描時(shí)易受呼吸運(yùn)動(dòng)的影響，且價(jià)格昂貴、檢測耗時(shí)等缺點(diǎn)，無法作為常規(guī)檢測手段。CT空間分辨率高，可以測量EAT厚度和體積，可重復(fù)性高，同時(shí)可獲得冠脈鈣化積分，在判斷心外膜脂肪組織與冠脈病變的相關(guān)性方面有極大的應(yīng)用前景[12]，缺點(diǎn)是輻射暴露和高成本。Iacobellis等[2]首次用二維超聲心動(dòng)圖對EAT厚度進(jìn)行測量，發(fā)現(xiàn)超聲測量心外膜脂肪厚度和核磁共振成像（MRI）測量有很好的相關(guān)性。另外，最近的一項(xiàng)薈萃分析[13]顯示，無論采用何種測量方法，糖尿病患者的心外膜脂肪體積均高于非糖尿病患者，提示超聲、CT和MRI在測量中沒有顯著差異。

2 EAT與2型糖尿病的關(guān)系

隨著人口老齡化與生活方式的改變，糖尿病患病率顯著增加，成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生威脅。近年來，關(guān)于心外膜脂肪組織與2型糖尿病之間關(guān)系的研究逐漸增多，Li[13]等的薈萃分析包括13項(xiàng)研究，證實(shí)DM與EAT的增加有關(guān)。T2DM患者EAT增加的可能原因有：①體力活動(dòng)減少以及食物攝入增加，導(dǎo)致T2DM患者脂肪組織沉積;②與機(jī)體脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因存在缺失、錯(cuò)位和變異[14];③調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪分布的性激素如雄激素水平異常[15]。Bambace[16]從炎癥細(xì)胞因子層面研究 EAT與T2DM的關(guān)系，研究表明T2DM患者EAT脂聯(lián)素基因表達(dá)較正常對照組低，而MCP-1、CD68表達(dá)較正常對照組高，T2DM患者EAT的脂肪細(xì)胞體積要大于正常對照組。韓國一項(xiàng)橫斷面研究[17]表明EAT厚度的增加與糖尿病患病率獨(dú)立相關(guān)。研究中提出心外膜脂肪組織分泌多種脂肪細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、游離脂肪酸（FFA）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）進(jìn)入血管，從而導(dǎo)致炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化和胰島素抵抗。

內(nèi)臟脂肪異常累積與胰島素抵抗密切相關(guān)，心外膜脂肪組織是沉積在心臟表面的內(nèi)臟脂肪組織，可分泌多種脂肪細(xì)胞因子，作用于脂肪組織的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗，胰島素抵抗是多種疾病特別是糖尿病及心血管疾病的共同危險(xiǎn)因素[18]。TNF-α通過改變胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使胰島素受體酪氨酸激酶活性被抑制，胰島素受體底物1磷酸化，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）合成或易位降低，引起胰島素抵抗[19]。脂肪酸（FFA）水平升高能增加肝糖異生，促進(jìn)基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌并使肝臟清除胰島素的能力下降，最終造成高胰島素血癥及胰島素抵抗[6]。最近的一項(xiàng)研究表明，F(xiàn)ABP4（脂肪酸結(jié)合蛋白4）通過大量炎癥相關(guān)物質(zhì)的經(jīng)典分泌，在脂肪細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中表達(dá)，可作為脂肪因子，引起胰島素抵抗[20]。此外，已經(jīng)表明，較高的視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）和較低的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）可能導(dǎo)致包括胰島素抵抗在內(nèi)的一些代謝疾病[21]。RBP4作為脂肪因子，已被證明可引起胰島素抵抗，而GLUT4可介導(dǎo)胰島素刺激的葡萄糖攝取。心外膜脂肪組織的這些炎癥因子同時(shí)可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加速、斑塊不穩(wěn)定和動(dòng)脈血栓形成，促進(jìn)糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展。

3? 降糖藥物對心外膜脂肪組織的影響

多項(xiàng)研究證實(shí)，在2型糖尿病患者中，EAT厚度明顯增加，這表明EAT可以作為糖尿病新的獨(dú)立預(yù)測因子以及糖尿病藥物治療的新靶點(diǎn)，為臨床治療提供新思路[13]。

3.1? GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，有效降低血糖，并有顯著改善甘油三酯、血壓和降低體重的作用[22]。最近一些研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑還可以通過減少心外膜脂肪組織厚度，使心血管獲益。Iacobellis[23]的一項(xiàng)病例對照研究，患者被隨機(jī)分為兩組，一組為二甲雙胍單藥治療，另一組為二甲雙胍加每天皮下注射一次1.8 mg的GLP-1類似物利拉魯肽，為期6個(gè)月，在基線、3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)，通過超聲測量EAT厚度，結(jié)果顯示利拉魯肽組在3個(gè)月與第6個(gè)月，EAT厚度分別從基線減少了29%和36%。二甲雙胍單藥治療組未觀察到EAT降低。鑒于二甲雙胍組沒有類似的變化，EAT厚度減少被認(rèn)為是利拉魯肽治療的效果，或者可能是兩種降糖物質(zhì)之間協(xié)同作用的結(jié)果。Dutour[24]研究提出艾塞那肽可以有效降低肥胖2型糖尿病患者肝臟脂肪和心外膜脂肪含量，26周后EAT從基線減少了9%。相比之下，利拉魯肽似乎對脂肪組織更有效。EAT減少可能是GLP-1受體激動(dòng)劑的一類效應(yīng)，并且它們可能是對糖尿病和肥胖受試者心血管疾病獲益的介質(zhì)。

3.2? DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，發(fā)揮降糖作用[25]。目前DPP-4抑制劑中，僅研究了西格列汀與心外膜脂肪組織厚度的關(guān)系。一項(xiàng)干預(yù)試驗(yàn)研究[26]，加入西格列汀24周后，EAT厚度顯著減少。DPP-4抑制介導(dǎo)的GLP-1半衰期延長對EAT減少具有重要影響。此外，已經(jīng)證明EAT中的炎性細(xì)胞因子尤其是巨噬細(xì)胞浸潤比皮下脂肪組織中高，用DPP-4抑制劑治療后，在脂肪組織中觀察到炎性細(xì)胞因子積聚減少[27]，因此有可能表明西格列汀對EAT發(fā)揮抗炎作用。還有一種機(jī)制認(rèn)為DPP-4是在內(nèi)臟脂肪組織中主要表達(dá)的脂肪細(xì)胞因子[28]。有證據(jù)表明，DPP-4發(fā)揮旁分泌作用，阻礙磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K/Akt）信號通路的磷酸化，從而有利于大的和未成熟的脂肪細(xì)胞增殖[28]。因此，用西格列汀阻斷DPP-4會(huì)減少這種類型脂肪細(xì)胞的增殖。

3.3? SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，從而達(dá)到降低血糖的作用[29]。該類藥物不僅能有效降低糖化血紅蛋白，還可減輕體重、降低血壓。心血管結(jié)局研究亦證明，其能降低心血管事件和終末期腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)。通過對達(dá)格列凈、坎格列凈、依格列凈、魯格列凈進(jìn)行的研究[30-34]，闡明了SGLT-2抑制劑對EAT體積和厚度的影響，機(jī)制可能是通過減少脂肪堆積，改善全身炎癥反應(yīng)，降低心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)包括胰島素抵抗、2型糖尿病以及致死性和非致死性冠狀動(dòng)脈事件，有助于預(yù)防未來心血管事件的發(fā)生。

3.4? 噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類藥物主要通過增加靶細(xì)胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。吡格列酮已被證明可以通過降低促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素，如IL-1β，IL-1Ra和IL-10的表達(dá)，減弱EAT的炎癥特征，降低心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)[35]。國內(nèi)有研究表明在肥胖初發(fā)2型糖尿病患者中，羅格列酮能減少心外膜脂肪厚度。

3.5? 雙胍類

雙胍類藥物主要是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，二甲雙胍是許多指南推薦的一線用藥。多項(xiàng)研究闡明了二甲雙胍對體重和內(nèi)臟脂肪組織的影響。Tokubuchi[36]研究表明，二甲雙胍治療可顯著降低內(nèi)臟脂肪量，可能是由于燃料資源轉(zhuǎn)變?yōu)橹狙趸彤a(chǎn)熱上調(diào)。最近Ziyrek[37]的研究，納入40例初發(fā)2型糖尿病患者，分析二甲雙胍單藥治療3個(gè)月后EAT厚度和BMI。結(jié)果顯示二甲雙胍單藥治療3個(gè)月后EAT厚度顯著下降[EAT0 = （5.07±1.33）mm，EAT3=（4.76±1.32）mm;P<0.001]。此外，BMI也顯著降低[BMI0=（28.27±2.71），BMI3 =（27.29±2.10）;P<0.0001]。在該研究中顯示二甲雙胍單藥治療顯著降低了T2DM患者的EAT厚度和BMI。這表明二甲雙胍可以降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率。但是該研究樣本量相對較小、缺乏炎癥標(biāo)記物的數(shù)據(jù)，無法分析炎癥對結(jié)果的可能影響。應(yīng)設(shè)計(jì)更大規(guī)模和更詳細(xì)的研究，以闡明二甲雙胍對EAT厚度和BMI有利影響的確切機(jī)制。

3.6? 其他降糖藥物

α-糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖。胰島素促泌劑包括磺脲類和格列奈類，主要藥理作用是通過刺激胰島素分泌，而降低血糖[38]。這兩類藥物目前缺乏與心外膜脂肪組織相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。

綜上所述，由于其解剖位置和細(xì)胞組成，心外膜脂肪組織具有獨(dú)特的代謝和病理生理特征，使其成為降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)、實(shí)現(xiàn)內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)的治療靶點(diǎn)。盡管某些治療方案（主要是GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑等新藥）對心外膜脂肪組織有一定影響，但臨床療效尚未得到證實(shí)，未來還需要大規(guī)模、大樣本的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，更好地闡明降糖藥物對心外膜脂肪組織的作用。

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（收稿日期：2019-09-17）