盧興時，仲毅，王小雷，馬金山

(1安徽醫(yī)科大學(xué)新疆臨床學(xué)院，烏魯木齊830001；2新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院)

孤立性肺結(jié)節(jié)(SPN)是指影像學(xué)上表現(xiàn)為完全由肺組織包繞的孤立存在的圓形或類圓形且直徑≤30 mm的不透明病變，無肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大、肺不張及胸腔積液[1]。SPN的病理類型很多，其中以肉芽腫、肺癌和錯構(gòu)瘤居多[2]。隨著低劑量螺旋CT(LDCT)和高分辨率CT的普及，SPN檢出率顯著增加。由于早期肺癌(尤其是Ⅰa期肺癌)經(jīng)過手術(shù)切除治療的5年生存率可達(dá)90%以上，而中晚期肺癌手術(shù)切除后的5年生存率則低于5%[3，4]，因此早期快速鑒別SPN的良惡性具有重要的臨床意義。目前針對SPN的鑒別主要依靠有創(chuàng)或微創(chuàng)取得的病變組織的病理檢查，既增加了患者的診療時間，也對部分良性SPN患者造成不必要的創(chuàng)傷和醫(yī)療資源的過度消耗。本研究對196例SPN患者進(jìn)行回顧性分析，篩選惡性SPN的危險(xiǎn)因素，并建立惡性結(jié)節(jié)預(yù)測模型，為臨床診斷提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年1月～2017年12月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院確診的SPN患者196例，男106例、女90例，年齡22～80(55.84±12.89)歲，結(jié)節(jié)直徑5～30(22.73±6.80)mm。臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰81例，胸悶、胸痛22例，咯血絲痰13例。經(jīng)病理檢查確診為良性病變91例，其中結(jié)核球46例，肉芽腫27例，錯構(gòu)瘤7例，炎性病變4例，纖維瘤3例，血管瘤3例，類風(fēng)濕樣壞死結(jié)節(jié)1例；惡性病變105例，其中腺癌71例，鱗癌21例，小細(xì)胞癌6例，類癌5例，未分化癌2例。

1.2 資料收集方法 ①臨床資料：包括性別、民族、年齡、病程、癥狀(咳嗽、咯血、胸痛、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕)、吸煙史、腫瘤既往史、家族腫瘤史。②CT檢查：采用美國GE Highspeed 64層螺旋CT機(jī)，測量SPN的直徑、位置、分葉征、毛刺征、血管集束征、胸膜凹陷征、空泡征、空洞、鈣化、衛(wèi)星灶及邊界情況，行PET-CT檢查者記錄SUV值。③血清腫瘤標(biāo)記物檢測：采集患者術(shù)前靜脈血，檢測血清CEA、NSE、細(xì)胞角蛋白19(CYFRA21-1)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)、CA125水平，臨界值分別為5.0 ng/mL、16.3 μg/L、3.6 μg/L、1.5 ng/mL、35 U/mL。

2 結(jié)果

2.1 惡性SPN的影響因素分析結(jié)果

2.1.1 惡性SPN影響因素的單因素分析結(jié)果 惡性SPN與良性SPN對比，年齡、民族、咯血(痰中帶血或較大量的血)、吸煙指數(shù)、直徑、毛刺、分葉、胸膜凹陷征、血管集束征、邊界不清、CEA、CYFRA21、SCC、CA125的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1、2。

表1 196例SPN患者臨床計(jì)數(shù)資料的單因素分析結(jié)果

表2 196例SPN患者臨床計(jì)量資料的單因素分析結(jié)果

2.1.2 惡性SPN影響因素的多因素分析結(jié)果 高齡、直徑增大、有分葉、CYFRA21-1陽性為惡性SPN的獨(dú)立預(yù)測因子(P均<0.05)。見表3。

表3 惡性SPN影響因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.2 預(yù)測模型對惡性SPN的預(yù)測價值 根據(jù)單因素和多因素分析結(jié)果，獲得預(yù)測模型：P=ex/(1+ex)，X=-8.15+[0.105×年齡(歲)]+[0.092×直徑(mm)]+(1.303×分葉)+(1.965×CYFRA21-1)，公式中e為自然對數(shù)，若有分葉則用1表示，否則為0；CYFRA21-1陽性則用1表示，否則為0。經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)，模型擬合度較好。應(yīng)用ROC曲線，計(jì)算預(yù)測模型的AUC為85.8%(95%CI為0.800～0.915)，最佳臨界值P=0.615對應(yīng)的診斷敏感度為82.4%、特異度為70.5%、陽性預(yù)測值為70.88%、陰性預(yù)測值為82.09%。見圖1。

圖1 惡性SPN預(yù)測模型的ROC曲線

以本文預(yù)測模型與文獻(xiàn)預(yù)測模型進(jìn)行比較，將196例患者的數(shù)據(jù)代入預(yù)測模型，繪制本文模型、Mayo模型[5]、VA模型[6]、國內(nèi)模型[7]的ROC曲線。本文模型的AUC最高，為85.8%；國內(nèi)模型、Mayo模型、VA模型的AUC分別為80.7%、80.0%、77.7%。見圖2。

3 討論

肺癌目前是我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一[8]。由于目前全民體檢的實(shí)施及CT的發(fā)展，SPN的檢出率逐年增加，但SPN的良、惡性判斷仍是臨床工作的難點(diǎn)及熱點(diǎn)之一。惡性SPN早期診斷和及時治療可極大地提高肺癌患者的總體生存率和預(yù)后。

圖2 本預(yù)測模型與文獻(xiàn)預(yù)測模型的ROC曲線

本研究中惡性SPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為年齡、直徑、分葉、CYFRA21-1，與國內(nèi)外大多數(shù)模型一樣，年齡、分葉和直徑為惡性SPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究顯示，患者年齡的增加對應(yīng)于惡性腫瘤的更高風(fēng)險(xiǎn)，超過50%的結(jié)節(jié)在60歲以上的患者中被證明是惡性的，而40歲以下的患者只有3%的結(jié)節(jié)被證實(shí)為惡性[9]。本研究中惡性結(jié)節(jié)組年齡(62.13±9.71)歲，高于良性結(jié)節(jié)組(48.63±12.2)歲，表明年齡的增加會大大增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

研究已證實(shí)，吸煙是肺癌最常見的危險(xiǎn)因素，這種風(fēng)險(xiǎn)與暴露強(qiáng)度和持續(xù)時間成正比。Mayo模型和VA模型都篩選出吸煙史為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但本研究中吸煙并不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中腺癌占比較高，目前暫無研究顯示腺癌與吸煙史有很強(qiáng)的相關(guān)性。

Mayo模型篩選結(jié)節(jié)位置為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究顯示，惡性SPN在右肺和上葉更常見。本研究中的結(jié)節(jié)位置單因素分析并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因本研究中良性SPN組中結(jié)核球占比較大，而結(jié)核好發(fā)于肺上葉，從而造成了結(jié)節(jié)位置無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。已有學(xué)者研究顯示，邊界清楚高度提示為良性結(jié)節(jié)，但也可能為惡性[10]。有研究認(rèn)為，邊界不清為惡性實(shí)性SPN的獨(dú)立預(yù)測因子，而本研究中邊界是否清楚則不是，可能原因是本研究納入的良性患者里特異性炎性結(jié)節(jié)比例偏高，而特異性炎性結(jié)節(jié)的邊界是不清的。分葉征在本研究中被篩選為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分葉征受腫瘤生長不均等一系列因素影響，為肺惡性腫瘤的典型表現(xiàn)，而良性結(jié)節(jié)則不明顯[11]。本研究與其相符合，因此結(jié)節(jié)中出現(xiàn)分葉征，則高度懷疑結(jié)節(jié)惡性可能。

有研究發(fā)現(xiàn)，如果不給醫(yī)生提供既往腫瘤病史和咯血等相關(guān)病史，其判斷的假陰性率會明顯上升，故認(rèn)為咯血與肺癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[12]。本研究中單因素分析發(fā)現(xiàn)咯血(包括痰中帶血和較大量的咯血)與肺癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，然而多因素分析顯示其并不是SPN惡性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尚待前瞻性、大樣本、多中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

國內(nèi)外有研究顯示18F-FDG PET/CT可用于良惡性SPN的鑒別，故研究中還加入了18F-FDG PET/CT的研究，對比分析了良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)的SUV值，單因素分析顯示二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與行18F-FDG PET/CT檢查的良性結(jié)節(jié)組中結(jié)核球占比較高有關(guān)，有研究表明18F-FDG PET/CT在結(jié)核高發(fā)地區(qū)無法有效鑒別良惡性結(jié)節(jié)[13]。

以往很多的預(yù)測模型未納入腫瘤標(biāo)記物的研究，本研究納入了常見腫瘤標(biāo)記物CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC、CA125與SPN良惡性相關(guān)性研究。CYFRA21-1是一種酸性多肽，主要存在肺腫瘤上皮細(xì)胞質(zhì)中，尤其對于肺鱗癌的診斷具有良好的靈敏度和特異度。本研究篩選其作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CYFRA21-1升高應(yīng)考慮結(jié)節(jié)惡性的可能。CEA是廣譜的腫瘤標(biāo)記物，其在眾多腫瘤中均會升高。CA125作為一種非特異的腫瘤標(biāo)記物，主要用于卵巢腫瘤患者的治療和預(yù)后監(jiān)測，肺癌患者CA125的水平升高偶有報(bào)道[14]。CEA和CA125在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，多因素分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與其特異性較低有關(guān)，有待下一步研究，以便對肺癌的病理類型預(yù)測起到一定作用。NSE存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，小細(xì)胞肺癌是一種能分泌NSE的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)的腫瘤，所以NSE對小細(xì)胞肺癌的診斷和治療監(jiān)測有一定價值。SCC是由鱗癌細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的抗原，常出現(xiàn)于臨床進(jìn)展期，對肺鱗癌患者特異性較高。SCC同樣在單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與其在肺癌中靈敏度較低有關(guān)。而NSE在單因素分析中差異已無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與惡性結(jié)節(jié)分組中腺癌占比較高，小細(xì)胞肺癌占比較低有關(guān)。

將本研究196例患者的數(shù)據(jù)代入預(yù)測模型繪制ROC曲線，其AUC為85.8%，表明本模型對于SPN良惡性具有較好的預(yù)測效果。與國內(nèi)模型、Mayo、VA模型相比較，本文模型的AUC最高。

綜上所述，高齡、CT上SPN直徑較大、分葉征及CYFRA21-1陽性是惡性SPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究成功建立了惡性SPN的預(yù)測模型，該模型有助于指導(dǎo)臨床診斷惡性SPN。本文將血清腫瘤標(biāo)記物臨床常用指標(biāo)納入預(yù)測惡性概率的模型研究，發(fā)揮了其在鑒別SPN良惡性中的診斷價值。但數(shù)學(xué)模型不能代替病理診斷，且本研究基于回顧性研究，單中心、樣本量較小，將來需要多中心、大樣本、前瞻性的深入研究，增加預(yù)測的準(zhǔn)確性。