張政梅，崔小寧，梁娜

(陜西省延安市人民醫(yī)院產(chǎn)科，延安 716000)

大于胎齡兒(LGA)是指出生體重≥相同胎齡平均體重的90%，是產(chǎn)婦高血糖導(dǎo)致的主要不良結(jié)局。LGA是出生創(chuàng)傷和早產(chǎn)以及難產(chǎn)的主要因素，常常導(dǎo)致孕婦需行剖腹產(chǎn)[1]。LGA的長期影響包括肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病和胰島素抵抗[2]。在臨床上，妊娠期糖尿病(GDM)治療的主要目的是控制糖代謝，從而降低巨大胎兒和產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，防止后代肥胖。過去30年中，常用的GDM篩查方法除口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)外，還有單次空腹血糖(FPG)測試，后者因其廉價、可靠、可重復(fù)、接受度高等特點在臨床應(yīng)用廣泛[3]，該方法在引入國際糖尿病與妊娠研究組(IADPSG)標準后再次受到重視。早期的研究表明，與負荷后血糖檢測相比，F(xiàn)PG對LGA的預(yù)測能力更好[4]。最近的一項系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，與負荷后血糖濃度相比，F(xiàn)PG濃度與LGA相關(guān)性更強[5]。FPG指標很大程度上取決于GDM檢測的具體標準，但目前關(guān)于FPG預(yù)測異常圍生結(jié)局的信息有限。美國預(yù)防服務(wù)工作組建議，GDM篩查試驗的金標準應(yīng)該包括一個妊娠結(jié)局[6]。FPG測量是否足以預(yù)測不良圍產(chǎn)結(jié)局的風(fēng)險，目前仍存在不確定性。本研究的目的是評估單次血糖測量和完整的75 g OGTT篩查在預(yù)測孕婦(主要針對體重異常的孕婦)圍產(chǎn)期風(fēng)險中的效果。

資料與方法

一、研究對象

選擇2010年3月至2017年5月間于本院產(chǎn)科分娩的15 198例孕婦為研究對象。納入標準：(1)居住于本市；(2)預(yù)期與子女在本市居住至少3年；(3)計劃于本院產(chǎn)科接受常規(guī)產(chǎn)前保健及分娩；(4)符合GDM標準(FPG≥7 mmol/L或2 h 75 g負荷后血糖≥11.1 mmol/L)。排除標準：(1)懷孕前患有糖尿病或慢性高血壓的產(chǎn)婦；(2)多胎妊娠、終止妊娠或缺少OGTT和分娩數(shù)據(jù)的產(chǎn)婦。所有符合納入標準的研究對象均簽署了書面知情同意書，并完成自我管理的綜合調(diào)查問卷。本研究經(jīng)本院倫理審查委員會批準。

二、研究方法

1.血糖檢測：OGTT檢測：參與者在妊娠22～28周之間接受標準OGTT。按照WHO標準，參與者遵照醫(yī)生指示，在測試前一夜禁食(8～14 h)(抽血前由護士再次確認)。將75 g無水葡萄糖溶于300 ml水中讓參與者服下，使用NaF/EDTA管分別于服藥前空腹時、服藥后1 h和2 h采集2 ml血液樣本。3次采血完畢后，將血液樣品送到實驗室離心檢測，使用美國Beckman Coulter AU5800自動分析儀，根據(jù)糖激酶法測定血糖水平。本研究中，因為空腹隨機采血和OGTT空腹時采血條件一致，故直接將OGTT空腹血糖水平對應(yīng)為FPG水平。在每個研究批次中，設(shè)置質(zhì)量控制血漿來計算變異系數(shù)。低值和高值的變異系數(shù)分別為1.63%和1.43%。

2.觀察指標：記錄受試者的一般臨床特征、分娩及新生兒情況等，包括嬰兒出生體重、出生體重Z評分(兒童體格發(fā)育分析方法)、LGA比例、適于胎齡兒(AGA)比例、小于胎齡兒(SGA)比例、剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)。分娩后立即由助產(chǎn)士測量嬰兒出生體重。使用當?shù)厝丝诔錾w重參考值，計算出生體重Z評分。在妊娠的第3個月或第6個月，通過超聲檢查中估計胎齡。LGA為嬰兒出生體重大于相同胎齡、性別嬰兒平均體重的90%；SGA為指出生體重和(或)身長低于同胎齡正常參考值-2SD或第3百分位的新生兒。AGA為出生體重在所在孕周正常范圍內(nèi)的嬰兒。早產(chǎn)為妊娠不足37周時自發(fā)性早產(chǎn)及(或)胎膜早破導(dǎo)致提前分娩。

三、統(tǒng)計分析

結(jié) 果

一、一般情況比較

本次共招募了15 198名產(chǎn)婦參與隊列研究。因下述原因排除了2 309名患者：退出研究(n=623)，妊娠前診斷為高血壓(n=44)，糖尿病(n=28)，多胎妊娠(n=319)，終止妊娠(n=143)，死胎(n=27)，分娩數(shù)據(jù)丟失(n=227)，以及OGTT數(shù)據(jù)丟失(n=898)。研究中納入了12 889名產(chǎn)婦及新生兒信息。表1匯總了參與者的基線特征。患者平均FPG、1 h、2 h血糖水平分別為(4.3±0.4)mmol/L、(7.7±1.7)mmol/L、(6.6±1.4)mmol/L。

表1 受試者臨床特征(n=12 889)

二、納入患者分娩及新生兒情況

參照IADPSG標準，我們建議納入患者中1 779名GDM患者隨后接受飲食和運動治療(425名患者FPG≥5.1 mmol/L，1 354名患者FPG<5.1 mmol/L且負載后血糖異常)。11名患者(11/12 889，0.1%)繼續(xù)接受胰島素治療。因有211例患者最后在外院分娩，隨訪了分娩方式，總的剖宮產(chǎn)發(fā)生率為34.0%(4 383/12 889)；分娩孕周、新生兒出生體重等指標未納入統(tǒng)計。納入統(tǒng)計的患者中，早產(chǎn)和自發(fā)性早產(chǎn)兒分別占比5.0%和3.4%；SGA、AGA和LGA分別占比7.3%、81.6%和10.5%(表2)。

表2 納入患者的產(chǎn)科結(jié)局

三、產(chǎn)婦血糖與圍產(chǎn)期不良結(jié)局之間的關(guān)系

在分類變量的測量結(jié)果中，LGA的相關(guān)性最強(ORs范圍為1.17～1.37)，與剖宮產(chǎn)和自然早產(chǎn)的相關(guān)性較弱(ORs范圍分別為1.03～1.12和1.05～1.21)。與FPG和負載后血糖濃度的相關(guān)性相比，F(xiàn)PG和出生體重、出生體重Z評分和LGA之間的相關(guān)性最強(表3)。

討 論

本研究對空腹、1 h和2 h血糖與剖宮產(chǎn)術(shù)和自發(fā)性早產(chǎn)的相關(guān)性進行了觀察。FPG具有與OGTT(OGTT期間的空腹、1 h和2 h血糖值)相當?shù)淖R別能力，可用于預(yù)測LGA。這與亞洲隊列研究和最近的系統(tǒng)性回顧報道的結(jié)果[7-8]基本一致。許多利用FPG篩查GDM的研究僅納入了具有臨床病史或血糖試驗陽性的患者，這可能導(dǎo)致研究人群出現(xiàn)偏倚，使FPG的預(yù)測能力看起來提升，并造成對整個研究人群的限制。以往針對FPG預(yù)測能力的研究，以GDM為金標準，而非妊娠結(jié)局[9]。少數(shù)基于妊娠結(jié)局的研究比較了FPG和負載后血糖預(yù)測圍產(chǎn)期結(jié)局的能力，結(jié)果表明負載后血糖的ROC曲線面積(AUC)能夠預(yù)測LGA[10-11]。Disse等[11]人發(fā)現(xiàn)FPG是唯一能夠預(yù)測LGA的血糖值,本研究結(jié)果與之一致。在高血糖和妊娠不良后果(HAPO)研究子隊列中，Kalter-Leibovici等[12]人發(fā)現(xiàn)，約有1/3 IADPSG陽性的患者，巨大胎兒風(fēng)險較低，我們應(yīng)該用另一種方式(FPG≥89 mg/dl)對她們進行篩查。

表3 孕婦葡萄糖水平和圍產(chǎn)期不良結(jié)果之間的相關(guān)性 [ORs(95%CI)]

已有研究顯示，IADPSG陽性FPG的患者，LGA發(fā)生率最高(19.5%)，其次是IADPSG陽性1 h和/或2 h血糖水平和正常血糖水平的患者(12.6%)，以及IADPSG-陰性患者(8.2%)[13]。該結(jié)果部分支持本研究發(fā)現(xiàn)(與FPG異常相比，單獨的1 h和/或2 h血糖水平異常導(dǎo)致LGA的風(fēng)險較低)?；谶@些研究結(jié)果，建議在篩查和管理LGA高風(fēng)險孕婦時，可以選用單次FPG測量，而非OGTT。眾所周知，F(xiàn)PG和負載后血糖水平反映了GDM患者的代謝改變，這種關(guān)系不能從FPG值中觀察到。然而，GDM普查的目的是對LGA進行風(fēng)險分層，并提高FPG測量的可接受性和成本效益。胰島素已被證明是最重要的生長激素，它可以導(dǎo)致產(chǎn)婦在妊娠期發(fā)生高甘油三酯血癥，改變患者和胎兒間的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運，上調(diào)其他胎盤營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運途徑。既往研究顯示，基礎(chǔ)胰島素抵抗(通常胰島素水平較高)對FPG水平升高起著最關(guān)鍵的作用，而血糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減少(胰島素減少)是導(dǎo)致一般人群中2 h葡萄糖水平升高的最重要因素。一些研究還報告，妊娠期FPG水平升高的患者，空腹胰島素水平較高，這主要是肝臟胰島素抵抗造成的，她們比僅有負載后血糖升高的患者更需要進行胰島素治療[14]。這些研究表明FPG升高對胎兒生長影響大于負荷后血糖水平升高(通過提高產(chǎn)婦胰島素水平)。

本研究有幾項優(yōu)勢：首先，以往的大多數(shù)研究都是基于不同GDM診斷標準探討FPG篩查GDM的能力，而非基于妊娠結(jié)局[15]。其次，我們的研究屬于大數(shù)據(jù)研究，避免少量樣本帶來的偏差。但同時，本研究也有一定的局限性。首先，沒有收集臍血c肽濃度和新生兒脂肪質(zhì)量，而二者已被納入IADPSG標準。LGA和新生兒肥胖與胎兒高胰島素血癥之間存在強相關(guān)性，且不受混雜因素影響[9]。雖然新生兒肥胖是孕期高血糖導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育異常的指標之一，但截至目前仍未確定新生兒肥胖會造成的長期影響[16-17]。其次，在本研究中，GDM患者通常接受飲食和運動干預(yù)，只有很少一部分患者接受胰島素治療。GDM治療可能會降低不良反應(yīng)的發(fā)生率和母體高血糖對胎兒生長的先天影響。GDM治療的敏感性分析也表明，GDM患者OGTT測試結(jié)果與LGA之間的相關(guān)性，與非GDM患者OGTT與LGA的相關(guān)性相似。然而，需要進一步的研究來確定用于高風(fēng)險篩查的最佳FPG閾值。第三，本次研究的參與者是從三甲醫(yī)院收集而來的，他們可能有較高的社會經(jīng)濟地位，這可能對于將我們的調(diào)查結(jié)果應(yīng)用到其他研究中有所限制。最后，本次研究沒有進行不良妊娠結(jié)局相關(guān)ROC曲線分析。另外，在本研究中，大約有12%的參與者隨訪或數(shù)據(jù)丟失。我們發(fā)現(xiàn)納入研究的婦女及其基線特征，除了奇偶校驗外沒有統(tǒng)計學(xué)差異。因此，排除這些婦女不會顯著改變研究結(jié)果。

總之，目前的分析提示1 h和(或)2 h血糖水平對于LGA的預(yù)測能力有限。認為單次FPG篩查能有效地檢測并識別中國的LGA高風(fēng)險人群。它將顯著減少實驗室負擔(dān)、干預(yù)人數(shù)、早期出生和剖腹產(chǎn)率，以及需要特別護理的新生兒，特別是在中國許多醫(yī)療資源有限的地區(qū)。但將本研究結(jié)果應(yīng)用到其他研究時，應(yīng)考慮患者FPG、1 h或2 h血糖之間的差異。