徐哲 夏青春

[摘要] 目的 對比兩種劑量奧氮平治療腦血管病所致精神障礙對患者血清同型半胱氨酸（Hcy）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平及認知功能的影響。 方法 將2016年5月～2018年1月就診于我院的82例腦血管病所致精神障礙患者納入本研究，根據(jù)隨機雙盲法分為兩組。A組41例，接受小劑量（5～10）mg/d奧氮平治療;B組41例，接受大劑量（15～20）mg/d奧氮平治療，療程均為8周。對比兩組臨床療效、不良反應(yīng)，并觀察治療前后患者陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分、Hcy、ox-LDL水平及簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分變化。 結(jié)果 A組治療總有效率82.93%（34/41）略高于B組75.61%（31/41），嗜睡、靜坐不能、肌強直、便秘及震顫發(fā)生率均略低于B組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組PANSS量表各維度評分均較治療前降低（P<0.05），但組間相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組Hcy、ox-LDL水平及MMSE評分均明顯改善，且A組Hcy、ox-LDL水平比B組低，MMSE評分比B組高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結(jié)論 兩種劑量奧氮平治療腦血管病所致精神障礙的療效、安全性相當，但小劑量更有助于降低血清Hcy、ox-LDL水平，抑制病情進展，改善認知功能，值得推薦。

[關(guān)鍵詞] 腦血管病所致精神障礙;奧氮平;劑量;Hcy;ox-LDL;認知功能

[中圖分類號] R749.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）04-0013-04

[Abstract] Objective To compare the effects of two doses of olanzapine on serum levels of homocysteine（Hcy） and oxidized low density lipoprotein（ox-LDL） and cognitive function in patients with cerebrovascular disease. Methods 82 patients with mental disorders caused by cerebrovascular disease who were admitted in our hospital from May 2016 to January 2018 were included in the study. They were divided into two groups according to the random double-blind method. 41 patients in group A received low-dose（5-10 mg/d） olanzapine treatment， and 41 patients in group B received high-dose（15-20 mg/d） olanzapine treatment. The treatment course was 8 weeks. The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared. The positive and negative symptom scale（PANSS） scores， Hcy， ox-LDL levels and the Mini Mental State Scale（MMSE） scores were observed before and after treatment. Results The total effective rate of group A was 82.93%（34/41）， which was slightly higher than 75.61%（31/41） of group B. The incidences of lethargy， akathisia， myotonia， constipation and tremor in the group A were slightly lower than those in group B， but the difference was not significant（P>0.05）. After treatment， the scores of the PANSS scales were lower than those before treatment（P<0.05），but there was no significant difference between the two groups（P>0.05）. The levels of Hcy，ox-LDL and MMSE in the two groups were significantly improved， and the levels of Hcy and ox-LDL in group A were lower than those in group B. The MMSE score in the group A was higher than that in group B. The difference was significant（P<0.05）. Conclusion The efficacy and safety of two doses of olanzapine in the treatment of mental disorders caused by cerebrovascular disease are comparable， but small dose is more helpful in reducing serum Hcy and ox-LDL levels， inhibiting disease progression and improving cognitive function.

[Key words] Mental disorders caused by cerebrovascular disease; Olanzapine; Dose; Hcy; ox-LDL; Cognitive function

精神障礙是精神科常見疾病之一，是指由于大腦機能活動出現(xiàn)紊亂，造成情感、認知、意志及行為等精神活動出現(xiàn)不同程度障礙的總稱，主要包括腦器質(zhì)性精神障礙、情感性精神障礙[1-2]。其中腦血管病所致精神障礙較為常見，臨床癥狀表現(xiàn)以妄想、哭笑無常、行為怪異、錯覺等有關(guān)，嚴重影響患者正常的認知功能及生活質(zhì)量[3-4]。目前，臨床針對該病的治療方法為治療原發(fā)病、聯(lián)合抗精神藥物，奧氮平屬于噻吩苯二氮■類衍化物之一，可選擇性作用于中腦邊緣多巴胺通路，近年來廣泛用于精神障礙治療中，且取得較好療效，但臨床對于其劑量的要求較高[5-6]?；诖?，本研究將奧氮平用于腦血管病所致精神障礙患者中，系統(tǒng)性對比不同劑量奧氮平的應(yīng)用效果，旨在為臨床合理用藥提供經(jīng)驗與方法?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年5月～2018年1月于我院就診的82例腦血管病所致精神障礙患者，根據(jù)隨機雙盲法分為兩組。A組41例，男23例，女18例;年齡34～76歲，平均（56.98±8.52）歲;病程2～14個月，平均（6.22±3.35）個月;身體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）（17.95～26.86）kg/m2，平均（21.75±1.09）kg/m2。B組41例，男24例，女17例;年齡32～77歲，平均（55.13±8.66）歲;病程2～16個月，平均（6.85±3.12）個月;BMI（18.13～27.36）kg/m2，平均（22.03±1.14）kg/m2。兩組一般資料均符合正態(tài)分布且具有均衡性（P>0.05），具有可比性。本研究上報我院并符合醫(yī)學倫理委員會制定的倫理學標準。

1.2 入選標準

（1）納入標準：符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版（精神障礙分類）》[7]中相關(guān)診斷標準者;年齡18～80歲者;陽性與陰性癥狀量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）評分≥60分;發(fā)病前無相關(guān)病史者;近2周內(nèi)未使用抗精神藥物治療者;既往有高血壓、動脈硬化、腦血管等腦血管疾病史者;對本研究內(nèi)容知悉并自愿。（2）排除標準：存在重要臟器（肝、腎、心等）功能損害者;合并精神發(fā)育遲滯、阿爾茨海默癥及其他精神疾病患者;治療依從性較差者;對本研究用藥過敏者。

1.3 方法

兩組均接受奧氮平（生產(chǎn)廠家Lilly，S.A，國藥準字H20160497）治療，口服，規(guī)格：10 mg×20片/盒。A組為小劑量，即（5～10）mg/d;B組為大劑量，即（15～20）mg/d。所有患者均連續(xù)治療8周。

1.4 評價指標

（1）PANSS評分及臨床療效。PANSS量表涉及陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理3項，每項采用7級評分標準，總分100分，癥狀與分值呈正相關(guān)[8]。臨床療效：8周治療后PANSS減分率>75%視為痊愈;PANSS減分率30%～75%視為好轉(zhuǎn);PANSS減分率<30%視為無效。（2）Hcy、ox-LDL水平及認知功能。于治療前、治療8周后清晨患者空腹狀態(tài)下取其5 mL肘正中靜脈血，以3000 r/min離心5 min，并置于-20℃冰箱中待測。采用日本日立7180全自動生化分析儀測定血清同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平;采用ELISA雙抗體夾心法測定氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平，試劑選購于浙江東歐診斷產(chǎn)品有限公司，以上全部操作均嚴格按照說明書執(zhí)行。同時采用簡易精神狀態(tài)量表（Mini-mental state examination，MMSE）對患者語言能力（9分）、記憶力（3分）、定向力（10分）、注意力和計算能力（5分）進行評估，認知功能與分值呈正相關(guān)。（3）不良反應(yīng)。治療期間觀察兩組是否出現(xiàn)嗜睡、靜坐不能、肌強直、便秘等不適癥狀。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

A組痊愈13例，好轉(zhuǎn)21例，無效7例，總有效率為82.93%（34/41）;B組痊愈9例，好轉(zhuǎn)22例，無效10例，總有效率為75.61%（31/41）。A組治療總有效率略高于B組，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.668，P=0.414）。

2.2 兩組治療前后PANSS評分比較

治療前、后A組陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分與B組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組PANSS量表各維度評分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后Hcy、ox-LDL水平及MMSE評分比較

治療前A組Hcy、ox-LDL水平及MMSE評分與B組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組Hcy、ox-LDL水平及MMSE評分均明顯改善，且A組Hcy、ox-LDL水平比B組低，MMSE評分比B組高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A組嗜睡、靜坐不能、肌強直、便秘及震顫發(fā)生率均略低于B組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

近年來，隨著腦血管疾病發(fā)病率不斷增多，因其造成的精神障礙患者數(shù)量隨之上升，其精神病性癥狀常多變，不恒定，且大部分患者無明確主訴，加之無法正常言語交流，加大該病臨床治療難度，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，在一定程度上增加家庭及社會負擔[9-10]。因此，如何高效、安全治療腦血管病所致精神障礙成為目前臨床亟待解決的熱點問題。

奧氮平屬于一種對D2受體、中樞5-HT2雙重阻斷的新型抗精神病藥物，具有作用譜廣、患者耐受性強等特點，對緩解激惹、抑郁、妄想、幻覺等癥狀均有相對可靠效果，但臨床對于其劑量把握尚存在爭議[11]。劉華等[12]研究報道，不同劑量奧氮平均可降低患者PANSS評分，療效相當。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療總有效率及治療后PANSS評分未見明顯差異，但兩組PANSS評分均降低，與上述研究結(jié)果基本一致?？梢姴煌瑒┝康膴W氮平治療腦血管病所致精神障礙療效確切，有助于減輕患者臨床癥狀及體征，緩解病情。究其原因在于奧氮平對多種受體（如5-HT、組胺H1、多巴胺D及α-腎上腺素等）均有親和作用，可選擇性作用于中腦邊緣的多巴胺能通路，對黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路作用微弱，進而有助于緩解患者陽性及陰性癥狀[13-14]。

Hcy是一種含硫基氨基酸，由蛋氨酸去甲基代謝生成，可發(fā)揮諸多生物學效應(yīng)，其在人體代謝期間產(chǎn)生氧化物和過氧化物，造成血管內(nèi)皮細胞受損[15]。Hcy高表達可導(dǎo)致動脈平滑肌細胞增生，促進血小板聚集及黏附的激活，可作為血管疾病的一個獨立危險因素[16]。ox-LDL是由血漿LDL經(jīng)細胞介導(dǎo)的化學氧化修飾、氧化修飾等方式氧化而成，其可促進基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）表達，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞及平滑肌細胞的MMP-2、MMP-9表達[17]。ox-LDL水平的異常升高對內(nèi)皮細胞存在毒性作用，可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞皺縮，減少三磷酸腺苷（ATP）及糖原，造成細胞正常結(jié)構(gòu)及形態(tài)發(fā)生改變，破壞內(nèi)皮細胞的完整性及內(nèi)皮保護屏障;此外，其還會抑制NO促進內(nèi)皮素的生成，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡，誘發(fā)血管舒縮功能障礙，進而引發(fā)腦血管疾病[18-19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦血管病所致精神障礙患者多伴有不同程度的認知功能損害，常表現(xiàn)為注意、記憶、解決問題能力等方面缺陷，嚴重影響其預(yù)后及生活質(zhì)量[20]。本研究中，A組治療后Hcy、ox-LDL水平比B組低，MMSE評分比B組高，表明與（15～20）mg/d劑量相比，給予患者（5～10）mg/d奧氮平治療有助于更大幅度的降低血漿Hcy、ox-LDL水平，減緩病情發(fā)展，改善預(yù)后。此外，兩組均出現(xiàn)輕微嗜睡、靜坐不能、震顫等不良反應(yīng)，但小劑量略低。汪勇等[21]研究中將小劑量奧氮平用于39例肝移植術(shù)后精神障礙患者中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)乏力5例，口干3例，較輕微，且未進行任何干預(yù)，1周后自行緩解，可見用藥安全性較高。由于該病多發(fā)于老年人群，其生理變化明顯，加之諸多重要臟器功能衰減，造成藥物在體內(nèi)分布、吸收、代謝等受影響，應(yīng)首先考慮藥物安全性，故臨床應(yīng)采用小劑量治療。

綜上所述，兩種劑量奧氮平治療腦血管病所致精神障礙的療效、安全性相當，但小劑量更有助于降低血清Hcy、ox-LDL水平，抑制病情進展，改善認知功能，值得推薦。

[參考文獻]

[1] 王勛，馬寧，王立英，等. 2016年全國嚴重精神障礙患者管理治療現(xiàn)狀分析[J]. 中華精神科雜志，2018，51（1）：47-52.

[2] Dorner TE，Alexanderson K，Svedberg P，et al. Synergistic effect between back pain and common mental disorders and the risk of future disability pension：A nationwide study from Sweden[J]. Psychol Med，2016，46（2）：425-436.

[3] 靳新榮，劉春燕. 利培酮與奎硫平治療老年腦血管病所致精神障礙患者的療效及對生活質(zhì)量的影響[J]. 中國老年學雜志，2016，36（3）：625-627.

[4] 周立群，楊建軍，陳海英，等. 克-雅病誤診為腦血管病所致精神障礙1例[J]. 臨床精神醫(yī)學雜志，2016，26（4）：256.

[5] 岳莉莉. 喹硫平治療腦器質(zhì)性精神障礙研究進展[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（12）：71-72.

[6] Chow R，Chiu L，Navari R，et al. Efficacy and safety of olanzapine for the prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV） as reported in phase Ⅰ and Ⅱ studies：A systematic review[J]. Support Care Cancer，2016，24（2）：1001-1008.

[7] 中華醫(yī)學會精神病學分會. 中國精神障礙分類與診斷標準第三版（精神障礙分類） [J]. 中華精神科雜志，2001， 34（3）：184-188.

[8] Pauselli L，Verdolini N，Santucci A，et al. Bipolar and borderline personality disorders：A descriptive comparison of psychopathological aspects in patients discharged from an Italian Inpatient Unit using PANSS and BPRS[J]. Psychiatr Danub，2015，27（Suppl 1）：S170-S176.

[9] 姚曉東. 中西醫(yī)結(jié)合治療心血管病伴發(fā)精神障礙臨床分析[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015，13（13）：1477-1479.

[10] 陳小鄖，陳科，孫菊水. 腦血管病所致精神障礙445例臨床分析[J]. 浙江醫(yī)學，2015，37（4）：333-334.

[11] 王龍書.奧氮平聯(lián)合阿立哌唑?qū)κ装l(fā)精神分裂癥女性患者血糖及血脂水平的影響[J]. 中國醫(yī)藥，2017，12（10）：1525-1528.

[12] 劉華，史文英，高玉麗. 不同劑量奧氮平治療腦器質(zhì)性和軀體疾病所致精神障礙的療效對比[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（9）：951-952.

[13] 張瑞霞，武兵. 奧氮平治療腦器質(zhì)性疾病所致精神障礙的臨床效果與安全性分析[J]. 中國綜合臨床，2017， 33（12）：1093-1096.

[14] 劉瑾，張微微，韓成甫. 血清同型半胱氨酸水平與血管性癡呆認知功能相關(guān)性研究[J]. 中國實驗診斷學，2017，21（6）：971-973.

[15] 李大永. 中西醫(yī)結(jié)合治療腦血管病所致精神障礙療效觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（27）：3043-3044.

[16] 劉亞菲，王亞萍，張佩芬，等. 首發(fā)精神分裂癥患者血清同型半胱氨酸水平、胰島素抵抗與認知功能的關(guān)系[J].中華醫(yī)學雜志，2018，98（3）：191-195.

[17] 胡詩雨，任力杰，韓漫夫，等. 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2和氧化低密度脂蛋白在缺血性腦血管疾病中的應(yīng)用價值[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志，2014，40（12）：758-760.

[18] Wang X，Ding Z，Lin J，et al. LOX-1 in macrophage migration in response to ox-LDL and the involvement of calpains[J]. Biochem Biophys Res Commun，2015，467（1）：135-139.

[19] 聶雪丹，吳云，梁慶成. 氧化低密度脂蛋白和血脂水平與血管性癡呆的相關(guān)性研究[J]. 哈爾濱醫(yī)科大學學報，2014，48（4）：325-328.

[20] 馬燕桃，邵蕾，李志營，等. 雙相障礙的社會認知研究進展[J]. 中華精神科雜志，2017，50（2）：146-148.

[21] 汪勇，趙武偉，汪朝暉，等. 小劑量奧氮平與奮乃靜治療肝移植術(shù)后精神障礙的對照研究[J]. 東南國防醫(yī)藥，2016，18（6）：572-574.

（收稿日期：2018-05-14）