張利強(qiáng) 陳振萍 鄭 杰 馬 潔 吳潤暉

(國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心 兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科 兒科重大疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045)

慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一種惡性骨髓增生性疾病，CML自然病程分為慢性期(chronic phase of CML，CP-CML)、加速期(accelerated phase of CML，AP-CML)、急變期(blast phase of CML，BP-CML),白血病細(xì)胞增生而不分化成熟最終進(jìn)展為急性白血病，發(fā)病機(jī)制是9 號(hào)染色體和 22 號(hào)染色體易位形成經(jīng)典費(fèi)城(Philadelphia，Ph)染色體，產(chǎn)生BCR-ABL融合基因?qū)е鹿撬璁惓Ｔ錾鶾1-3]。甲磺酸伊馬替尼作為治療CML的經(jīng)典的一代酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，提高了成人CP-CML總生存率和長期療效[4-5]，在兒童CP-CML治療中主要依據(jù)成人經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用進(jìn)口原研藥(格列衛(wèi))也獲得了滿意療效。隨著國產(chǎn)仿制藥出現(xiàn)，藥品價(jià)格明顯下降，在成人醫(yī)院多中心臨床研究中獲得很好的療效和安全性，目前國內(nèi)尚缺乏大宗兒童CP-CML應(yīng)用國產(chǎn)仿制藥的相關(guān)的臨床資料，因此，將首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院初診兒童CP-CML應(yīng)用國產(chǎn)仿制藥的早期療效及安全性進(jìn)行回顧性分析，為兒童CML應(yīng)用國產(chǎn)仿制品提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院2014年1月至2018年1月初診治療的35例CP-CML兒童作為研究對象[均符合世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)]，中位年齡10歲(1～16歲)，男性18名，女性17名，入組患兒除羥基脲、干擾素外未接受其他任何抗CML藥物治療。根據(jù)自身經(jīng)濟(jì)能力自愿選擇國產(chǎn)仿制藥(商品名昕維，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品)或進(jìn)口原研藥(格列衛(wèi)),所有患兒家長均簽訂知情同意書，本研究通過本院倫理委員會(huì)審批(2018-k-128)。

1.2 方法

將35例患兒根據(jù)使用藥物種類分為2組，20例患兒接受國產(chǎn)仿制藥(昕維)治療，15例患兒接受原研藥(格列衛(wèi))治療?；純号R床資料，詳見表1。所有患者均給予伊馬替尼260～340 mg/m21次/d。研究者可根據(jù)患者的不良反應(yīng)酌情調(diào)整治療劑量。開始服藥后的3個(gè)月內(nèi)每1～2周檢測外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞分類1次；3個(gè)月后，每個(gè)月檢測1次?；€時(shí)、服藥后3、6、12個(gè)月時(shí)檢查外周血常規(guī)、骨髓染色體、骨髓BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平。

1.3 有效性評估

完全血液學(xué)反應(yīng)(complete hematologic response，CHR)、細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)[分為主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(minor cytogenetic response，MCyR)和完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(complete cytogenetic response，CCyR)]、分子學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)參照2015年美國綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的CML診療指南[3]。

1.4 安全性評估

根據(jù)美國國家癌癥協(xié)會(huì)/美國國立衛(wèi)生研究院(National Cancer Institute/National Institutes of Health，NCI/NIH)常見毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版本[6]進(jìn)行分級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對于連續(xù)變量，由于數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)和最大、最小值描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；對于分類變量由于樣本量較小，組間比較采用Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

本研究收集的35例兒童CP-CML患者，男∶女=1.06∶1； 脾大患兒占80%。35例患兒治療均超過3個(gè)月，其中31例患兒治療超過6個(gè)月，25例患兒治療超過12個(gè)月，詳見表1。

2.2 治療反應(yīng)

治療3個(gè)月時(shí)，國產(chǎn)仿制藥CHR率為75%(15/20)；80%(16/20)獲得MCyR，45%(9/20)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平≤10%。治療6個(gè)月時(shí)，CHR率為94%(15/16)；CCyR為62.5%(10/16)；43.8%(7/16)BCR-ABL≤1%。治療12個(gè)月時(shí)，CCyR為92.3%(12/13)；77%(10/13)BCR-ABL≤0.1%。治療3個(gè)月時(shí)，國產(chǎn)仿制藥CCyR略低于原研藥組，其他差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表1 患兒臨床資料分析Tab. 1 Clinical characteristics of the patients [M(P25，P75), n(%)]

表2 伊馬替尼治療兒童CP-CML療效反應(yīng)Tab. 2 Efficacy of imatinib in the treatment of pediatric CP-CML

CML:chronic myeloid leukemia;CHR：complete hematologic response;MCyR：minor cytogenetic response ;CCyR：complete cytogenetic response.

2.3 安全性評估

20例患者進(jìn)行了藥物不良反應(yīng)評估：血液學(xué)不良反應(yīng)15%(3/20)，多為1～2級(jí)不良反應(yīng)，無嚴(yán)重Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)；短暫停藥或減量后均可恢復(fù)。非血液學(xué)不良反應(yīng)依次為疼痛35%(7/20)，消化道癥狀25%(5/20)，水腫15%(3/20)，不明原因發(fā)熱10%(2/20)，乏力5%(1/20)，皮疹5%(1/20)，不良反應(yīng)易控制，無藥物毒性相關(guān)性死亡, 與進(jìn)口原研藥組相關(guān)不良反應(yīng)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

3 討論

CML是以白細(xì)胞增多、血小板增多、脾大等白血病癥狀為主要臨床特征的骨髓增生性疾病，國外CML的年發(fā)病率為1.6/10 萬，兒童期發(fā)病率低，發(fā)病率隨著年齡的增加而升高[7-8]，15 歲以下的兒童發(fā)病率為 0.09/10 萬，男性女性比例為 1.34∶1。兒童 CML 占15歲以下初發(fā)白血病的2%～3%。兒童CP-CML占絕大多數(shù)，與成人自然病程一致，兒童脾大比率比成人高[9-11]。TKI的引入徹底改變了 CML 的治療效果，進(jìn)口原研藥甲磺酸伊馬替尼作為第一代經(jīng)典TKI，已經(jīng)作為成人CML患者首選藥物，同樣在兒童CP-CML一線治療療效肯定，隨著國產(chǎn)仿制藥出現(xiàn)，目前尚無兒童CML的臨床數(shù)據(jù)研究，從本中心收集的35例患兒臨床資料初步顯示患兒發(fā)病中位年齡10歲(1～16歲)，男性女性比例為1.06∶1， 脾大患兒占80%，Sokal評分顯示97.1%為中低危群體，與國外兒童CML群體具有相似[11]。本研究目的是與進(jìn)口原研藥對比分析本中心診治的初發(fā)兒童CP-CML應(yīng)用國產(chǎn)仿制藥的有效性及安全性差異，為臨床應(yīng)用提供更多藥物選擇。

表3 伊馬替尼治療兒童CP-CML相關(guān)不良反應(yīng)Tab. 3 Adverse reactions of imatinib in the treatment of pediatric CP-CML

CP-CML:chronic phase of chronic myeloid leukemia.

目前國產(chǎn)仿制藥已廣泛應(yīng)用于成人CML,并獲得了寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)，國內(nèi)江倩等[12]多中心研究顯示國產(chǎn)仿制藥治療成人CML 3個(gè)月時(shí)，患者獲得CHR為98.1%；MCyR為82.5%，其中35.1%患者獲得CCyR； 72.6%患者BCR-ABL≤10%；治療6個(gè)月時(shí)，CHR率為100%；CCyR率為71.8%；68.5%患者BCR-ABL≤1%；12個(gè)月時(shí)，主要分子反應(yīng)(major molecular response, MMR)率為57.1%，顯示國產(chǎn)伊馬替尼(昕維)在成人CML治療中與進(jìn)口原研藥格列衛(wèi)療效相當(dāng)。目前尚未有國產(chǎn)伊馬替尼治療兒童CP-CML大宗病例總結(jié)，與國產(chǎn)藥物用于成人CP-CML的療效相比，在本研究中兒童CP-CML在治療3個(gè)月時(shí)，CHR率為75%略低于成人療效；但MCyR及BCR-ABL≤10%與成人基本一致，治療6個(gè)月時(shí)，CCyR率及BCR-ABL≤1%也略低于成人水平，但與進(jìn)口原研藥對比分析，兩組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療12個(gè)月時(shí)，MMR水平則超過成人水平，分析原因可能在于兒童個(gè)體差異對國產(chǎn)仿制藥的藥代動(dòng)力學(xué)與成人有差異，還需要進(jìn)一步監(jiān)測藥物血液濃度從而調(diào)整藥物劑量，其次，本研究中患兒樣本量小，還不具有廣泛說服力，還需要大樣本的兒童臨床病例加以臨床循癥研究。Millot等[13]報(bào)道兒童采用原研藥治療CP-CML，3個(gè)月及6個(gè)月的CHR分別為86%和98%，12個(gè)月CcyR為62%，MMR為34%，本研究顯示國產(chǎn)伊馬替尼療效與原研藥相似，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

在伊馬替尼治療兒童CP-CML的安全性方面，國外報(bào)道[13]進(jìn)口原研藥伊馬替尼治療兒童CML耐受性良好，不良反應(yīng)同成人，包括血液學(xué)和非血液學(xué)反應(yīng)，Millot等[10]報(bào)道了兒童CP-CML中，27%患兒出現(xiàn)了3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，5%患兒出現(xiàn)血小板減少，但短期停藥后血液學(xué)改變可逐漸恢復(fù)。非血液學(xué)反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、水腫、疼痛、胃腸道反應(yīng)、皮質(zhì)及肝功損害。且長期服藥可以引起骨代謝異常和維生素D缺乏影響青春期兒童生長發(fā)育[13-17]。本研究顯示與進(jìn)口原研藥組相比，兩組患兒無論從血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中國產(chǎn)仿制藥(昕維)發(fā)生血液學(xué)反應(yīng)所占比例到15%,不良反應(yīng)為1～2級(jí)，但均可自行恢復(fù)或短暫停藥即可繼續(xù)用藥。非血液學(xué)反應(yīng)發(fā)生類別與進(jìn)口原研藥基本相同且癥狀較輕，給予對癥觀察均可短期內(nèi)好轉(zhuǎn)。對于骨代謝及生長發(fā)育長期的影響需要進(jìn)一步隨訪觀察。在江倩等[12]國產(chǎn)藥物不良反應(yīng)報(bào)道中出現(xiàn)1例嚴(yán)重的Stevens-Johnson綜合征，本研究中所有患兒均無嚴(yán)重不可逆不良反應(yīng)，給予對癥觀察等治療癥狀均可緩解消失。對比于成人，兒童采用國產(chǎn)藥治療的安全性更加可靠。

本研究存在以下缺陷：①兒童本身CML發(fā)病率較低，單中心入組病例數(shù)較少。②研究設(shè)計(jì)為非隨機(jī)對照研究，入組主要根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)因素等個(gè)人意愿。

目前，隨著診斷技術(shù)提高和人們對本疾病研究的深入和關(guān)注，更多的兒童CML病例逐漸被早期識(shí)別和發(fā)現(xiàn)，而長期服用進(jìn)口原研藥給家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而國產(chǎn)伊馬替尼仿制藥出現(xiàn)，藥品價(jià)格低于進(jìn)口原研藥，長期應(yīng)用可以減輕家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對于國產(chǎn)藥物的療效及安全性是目前關(guān)注的焦點(diǎn)，本研究表明國產(chǎn)仿制藥初始治療新診斷兒童CP-CML的早期血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)良好，安全可靠，為臨床應(yīng)用國產(chǎn)仿制藥物提供臨床依據(jù)。本研究尚未發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)仿制藥與原研藥在療效和安全性上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是本中心診斷隨訪病例數(shù)較少，尚缺乏較大樣本病例的臨床觀察，需要多中心參與積累更多臨床病例長期隨診觀察以驗(yàn)證結(jié)果。

聲明：本文所有作者與所研究藥物無任何利益關(guān)系。