陳志輝 劉靜 樂麗娜 唐建紅 何奕峰

腦梗死是指各種原因所致腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，而出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征［1］。腦梗死的發(fā)病年齡向年輕化發(fā)展［1］。鼠神經(jīng)生長因子（mNGF）目前臨床上主要用于周圍神經(jīng)病變的治療，具有營養(yǎng)神經(jīng)、減輕神經(jīng)髓鞘水腫與幫助神經(jīng)修復(fù)的作用［2］。有相關(guān)研究表明，鼠神經(jīng)生長因子因其分子量大不能穿透血腦屏障，故不能有效保護中樞神經(jīng)細胞。在腦梗死急性期，因缺血缺氧病變，腦血屏障破壞，這時外源性神經(jīng)生長因子可直接進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，起到保護中樞神經(jīng)細胞作用。作者應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子治療急性腦梗死，觀察其對患者神經(jīng)功能預(yù)后的影響及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月至2017年10月本院住院的腦梗死患者240例，按照隨機分配法將其分為觀察組與對照組，每組各120例。觀察組：男70例，女50例；年齡39～80歲，平均（66.06±9.32）歲。其中腦葉梗死37例、輻射冠區(qū)梗死19例、腦干梗死24例、基底節(jié)梗死49例。合并糖尿病26例、心房纖顫4例、高血壓病103例。對照組：男76例，女44例；年齡38～80歲，平均（66.47±9.43）歲。其中腦葉梗死26例、輻射冠區(qū)梗死15例、腦干梗死22例、基底節(jié)梗死56例。合并糖尿病28例、心房纖顫7例、高血壓病95例。兩組發(fā)病年齡、性別、腦梗死部位，合并癥等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合WHO腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)病時間≤ 72h；（3）年齡 18～80歲 ；（4）第一次診斷腦梗死，或有腦梗死病史，但無明顯后遺癥，mRS評分在 0～2分；（5）NIHSS評分 1～22分，有神經(jīng)功能缺損癥狀；（6）頭顱影像學(xué)，如頭顱CT、頭顱MRI明確為腦梗死患者；（7）患者本人簽署《知情同意書》，或本人無法簽署的，由法定代理人執(zhí)行簽署。排除：（1）診斷 transient ischemic attack（TIA）者；（2）已給予溶栓或血管內(nèi)治療者；（3）頭顱影像學(xué)證實顱內(nèi)出血性疾?。河材ね?、下血腫，出血性腦卒中，腦梗死后并發(fā)再出血者；（4）重度的意識障礙患者，美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表1a意識水平的項目得分＞1分；該卒中患者病因為腦腫瘤、外傷、血液系統(tǒng)疾病等的；（5）合并有影響療效判定的疾患，如：精神類疾患、肢體功能障礙、癡呆、嚴(yán)重帕金森病等不能配合者。（6）合并全身狀況不良，如：肝功能障礙（轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限2倍）、腎功能障礙（肌酐值超過正常值上限1.5倍）、嚴(yán)重心功能不全者或患有其他全身性疾病，預(yù)期壽命≤3個月者；（7）影響卒中預(yù)后的合并癥，如在接受抗腫瘤治療或即使未治療有惡性腫瘤疾患者；（8）患者處于妊娠期、哺乳期或計劃妊娠；（9）拒絕參加本研究者。

1.2 方法 觀察組：在常規(guī)基礎(chǔ)治療之上加鼠神經(jīng)生長因子（恩經(jīng)復(fù)）（未名生物醫(yī)藥有限公司）18μg/次，1次/d肌肉注射，共治療10d。對照組：基礎(chǔ)治療。治療期間應(yīng)避免使用其他營養(yǎng)神經(jīng)藥物（如神經(jīng)節(jié)苷脂、胞二磷膽堿、ATP等）。

1.3 觀察指標(biāo) 采用美國國立衛(wèi)生研究所神經(jīng)功能缺損評分量表（NIHSS）［3-5］、Barthel指數(shù)、改良的Rankin 量表（mRS）評估患者治療前后神經(jīng)功能缺損情況、獨立生活水平、生活自理能力。

1.4 療效評價 擬定療效評定標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）基本好轉(zhuǎn)：大部分日常生活能自理，不需要他人幫助，NIHSS評分在治療10d后比入院時降低91%或完全恢復(fù)。（2）部分好轉(zhuǎn) ：基本生活自理可以，部分需他人協(xié)助下完成，NIHSS評分在治療10d后比入院時降低46%～90%。（3）有好轉(zhuǎn)：雖需他人照顧，但NIHSS評分在治療10d后比入院時降低18%～45%范圍。（4）無好轉(zhuǎn)或無效：NIHSS評分在治療10d后比入院時降低幅度≤17%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示，用t檢驗驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)、mRS評分比較 見表2、3。

表2 兩組患者治療不同階段NIHSS評分、Barthel指數(shù)、mRS評分情況比較（x±s）

表3 兩組患者NIHSS評分降低幅度、Barthel指數(shù)升高幅度、mRS評分降低幅度比較（x±s）

2.3 兩組患者治療安全性觀察 治療中，對照組及觀察組患者入院第0～3天及治療第（10±2）d均監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、肌酶譜、凝血全套、12導(dǎo)心電圖等，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。證實鼠神經(jīng)生長因子臨床應(yīng)用安全。

3 討論

對于就診時間在溶栓時間窗內(nèi)患者，靜脈溶栓和動脈取栓為急性腦梗死患者的神經(jīng)功能恢復(fù)提供較大幫助。在急性腦梗死病變過程中，形成局部腦缺血，分周圍腦缺血半暗帶區(qū)（ischemic penmbra）和中心壞死區(qū)。缺血半暗帶區(qū)腦組織缺血性損傷一定條件下是可逆的，前提是能通過各種方法在短時間內(nèi)恢復(fù)該區(qū)血流，血流恢復(fù)后，功能相應(yīng)得到恢復(fù)，如通過靜脈溶栓和動脈取栓。但在恢復(fù)過程中，可產(chǎn)生對腦組織有害物質(zhì)，如興奮性氨基酸細胞毒性作用、自由基（free radical）、神經(jīng)細胞內(nèi)鈣離子超載、再灌注損傷等一系列缺血級聯(lián)反應(yīng)，繼續(xù)造成腦損害［7-9］。如能在有效藥物干預(yù)下能清除減少這些毒害物質(zhì)，則對后期功能缺損癥狀預(yù)后有較大幫助。正常情況下，腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）在正常神經(jīng)細胞和神經(jīng)基質(zhì)中表達較高，對神經(jīng)細胞具有保護作用，但當(dāng)腦梗死病變形成后，BDNF在機體中的含量下降，其保護神經(jīng)細胞作用下降，導(dǎo)致局部酸堿失衡［10］，因此若人為干預(yù)BDNF在機體中含量，保持一定水平，加強神經(jīng)細胞保護作用，對神經(jīng)功能預(yù)后亦有較大幫助。

鼠神經(jīng)生長因子是一種沉降系數(shù)為2.5S、大分子量的生物活性蛋白，是從小鼠頜下腺中提取。有減輕神經(jīng)細胞髓鞘腫脹、營養(yǎng)神經(jīng)作用，也具有拮抗興奮性氨基酸的細胞毒性、降低鈣超載、影響鈣通道的激活、抑制神經(jīng)元細胞凋亡等作用。能幫助清除恢復(fù)過程中的一部分有毒害性物質(zhì)，防止再發(fā)腦損傷［12-13］。但未應(yīng)用于中樞神經(jīng)，因為中樞神經(jīng)有血腦屏障，鼠神經(jīng)生長因子不能透過。但當(dāng)血腦屏障通透性改變或受到損害時，其阻攔功能喪失。在腦梗死的急性期，嚴(yán)重缺血缺氧的病理改變，血腦屏障完整性破壞，功能部分受損，這時mNGF消除其阻礙，到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，彌補腦梗死病變形成后BDNF在機體中含量的不足。且一旦mNGF進入中樞神經(jīng)，除彌補BDNF的含量，還能選擇性地與酪氨酸激酶受體和p75受體結(jié)合，起到營養(yǎng)中樞神經(jīng)及幫助神經(jīng)損傷修復(fù)，對患者神經(jīng)功能缺損癥狀恢復(fù)亦有較大幫助［9-10］。因此，在急性腦梗死期，鼠神經(jīng)生長因子對中樞神經(jīng)細胞有利，起到保護、促進自我修復(fù)、明顯縮短降低神經(jīng)功能恢復(fù)時間。

本資料顯示，對照組治療有效率43.3%，觀察組有效率為86.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者治療10d，NIHSS量表、mRS量表評分降低幅度高于對照組，Barthel指數(shù)評分升高幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；90d隨訪，mRS量表評分降低幅度高于對照組，Barthel指數(shù)評分升高幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。鼠神經(jīng)生長因子對腦梗死患者神經(jīng)功能預(yù)后有積極改善作用，提高患者日常生活自理能力，且藥物應(yīng)用安全。