譚淑英，梁春艷，姚培偉

(佛山市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 佛山 528000)

Graves病，即格雷夫斯病，又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，是由于血中存在刺激物興奮甲狀腺而引起的，具有高代謝、彌漫性甲狀腺腫大和突眼三大特點(diǎn)，是臨床上最常見(jiàn)的一種自身免疫性甲狀腺病[1,2]。促甲狀腺激素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb)又稱膜受體抗體，是直接作用于甲狀腺細(xì)胞膜上的促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)受體的抗體，屬免疫球蛋白IgG，根據(jù)其作用可分為以下3類[3]：①甲狀腺刺激性抗體(TSAb)，又稱甲狀腺刺激免疫球蛋白，與甲狀腺濾泡膜上的TSH受體結(jié)合，刺激甲狀腺腫大，增強(qiáng)其功能活性，是導(dǎo)致Graves病的主要病因。②甲狀腺功能抑制性抗體(TFIAb)：又稱甲狀腺功能抑制性免疫球蛋白，與TSH受體結(jié)合后，可抑制甲狀腺功能，引起甲低。③甲狀腺生長(zhǎng)刺激免疫球蛋白(TGI)：可刺激甲狀腺腫大，但不影響其功能。本研究回顧性分析2013年1月到2019年1月佛山市第二人民醫(yī)院收治的60例graves病患者的臨床資料，旨在分析不同活性的促甲狀腺激素受體抗體對(duì)Graves病的預(yù)后影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者60例，均符合Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)并簽署知情同意書。排除妊娠期孕婦、貧血、肝腎功能不全者。根據(jù)首TRAb活性的不同，分為高活性(8例)、中活性(17例)和低活性(35例)。高活性組男2例，女6例；年齡16～55歲，平均年齡(35.15±6.5)歲；病程4～12個(gè)月，平均病程(8.1 ± 2.7)個(gè)月；TRAb活性25～40 U/L，平均活性(32.38 ± 4.01)U/L。中活性組男3例，女14例；年齡15～54歲，平均年齡(34.12±7.1)歲；病程3～12個(gè)月，平均病程(7.9±2.6)個(gè)月；TRAb活性15～25U/L，平均活性(21.36±3.24)U/L。低活性組男6例，女29例；年齡17～56歲，平均年齡(36.34±7.0)歲；病程4～14個(gè)月，平均病程(8.4±2.4)個(gè)月；TRAb活性0～15U/L，平均活性(8.06±3.45)U/L。3組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

3組患者均使用抗甲狀腺藥物治療，待FT3、FT4、TSH正常，TRAb正常后，停藥觀察3個(gè)月，比較3組Graves病復(fù)發(fā)率。

治療前和停藥觀察3月后，均在清晨空腹條件下抽取靜脈血3～5 mL，離心后將標(biāo)本血清置于冰箱中在-20 ℃條件下保存。使用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法測(cè)定TSH、FT3、FT4、抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibodies，TGAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb)，檢測(cè)設(shè)備為雅培1 200化學(xué)發(fā)光分析儀，使用雅培提供的配套試劑；使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)TRAb，檢測(cè)設(shè)備為羅氏cobase602電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，使用羅氏提供的配套試劑。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察3組患者預(yù)后情況的一般指標(biāo)：高代謝癥狀(包括心悸、出汗、進(jìn)食和便次增多和體重減少)。

(2)測(cè)定甲狀腺功能六項(xiàng)指標(biāo)：TSH、FT3、FT4、TGAb、TPOAb、TRAb。TSH的參考值為0.55-4.78 mU/L，F(xiàn)T3參考值3.50～6.59 pmol/L，F(xiàn)T4的參考值為11.50～24.70 pmol/L。TG-Ab可檢測(cè)范圍0～600 U/mL，正常值<60 U/mL，TPO-Ab可檢測(cè)范圍0～1 300 U/mL，正常值<60 U/mL。TRAb可檢測(cè)范圍0.30～400.00 U/L，參考值為<1.75 U/L。

(3)觀察治療期間出現(xiàn)的反應(yīng)[4]：Graves病緩解：高代謝癥狀消失，TSH、FT3、FT4、TG-Ab、TPO-Ab均正常，TRAb轉(zhuǎn)陰；Graves病復(fù)發(fā)：再次出現(xiàn)高代謝癥狀，TSH降低，F(xiàn)T3、FT4明顯升高，TRAb升高。

(4)評(píng)價(jià)治療停藥3個(gè)月后的預(yù)后情況：未復(fù)發(fā)，表示停藥3個(gè)月后患者臨床癥狀不再出現(xiàn)，甲狀腺功能檢驗(yàn)正常；復(fù)發(fā)，表示停藥3個(gè)月后患者癥狀出現(xiàn)反復(fù)或加重，甲狀腺激素水平?jīng)]有改善。各組復(fù)發(fā)率=各組復(fù)發(fā)例數(shù)/各組例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后TSH、FT3、FT4指標(biāo)的比較

治療前，不同TRAb活性組別的FT3、FT4、TSH指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)。治療后，高活性組FT3、FT4指標(biāo)高于中活性組和低活性組，中活性組低于低活性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高活性組TSH指標(biāo)低于中活性組和低活性組(P<0.05)，中活性組與低活性組TSH指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 3組患者治療前后TGAb、TPOAb、TRAb指標(biāo)的比較

不同活性組治療后TRAb、TG-Ab、TPO-Ab指標(biāo)均低于治療前，(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 3組患者復(fù)發(fā)率的比較

停藥3個(gè)月后，高活性組總復(fù)發(fā)率為75.00%(6/8)，明顯高于中活性組的17.65% (3/17)和低活性組的11.43%(4/35)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)，見(jiàn)表3。

表1 3組患者治療前后甲狀腺指標(biāo)比較

注：*與高活性組比較，tTSH=-2.332，-2.176；PTSH=0.028，0.209；tFT3=2.673，0.521；PFT3=0.013，0.605；tFT4=3.815，0.444；PFT4=0.001，0.659。#與中活性組比較，tTSH=1.691，PTSH=0.697；tFT3=3.96，PFT3<0.001；tFT4=4.724，PFT4<0.001。

表2 3組患者治療前后TGAb、TPOAb、TRAb指標(biāo)的比較

表3 3組患者停藥3個(gè)月后復(fù)發(fā)率的比較(例，%)

注：*與高活性組比較，χ2=7.767，14.741；P=0.005，0.000。#與中活性組比較，χ2=0.380，P=0.538。

3 討論

Graves病是一種器官特異性免疫性疾病，主要和TSH受體與TRAb興奮性抗體結(jié)合有關(guān)。TRAb抗體能和促甲狀腺素的受體進(jìn)行結(jié)合，在淋巴細(xì)胞等參與的狀況下，所合成的免疫球蛋白具有特異性。在其他多種因素的共同作用下，可能引發(fā)甲狀腺免疫性反應(yīng)，此時(shí)則與TSH受體結(jié)合，使腺苷環(huán)化酶活化，增高cAMP的指標(biāo)，繼而又增生甲狀腺濾泡，使Graves病被引發(fā)[5]。

聯(lián)合檢測(cè)TSH、FT3、FT4、TRAb、TG-Ab和TPO-Ab指標(biāo)對(duì)于鑒別Graves病具有一定價(jià)值。其中甲狀腺激素在外周血與甲狀腺結(jié)合蛋白結(jié)合，發(fā)揮生理作用的主要是FT3和FT4。而TSH作為一種由腺垂體分泌的促進(jìn)甲狀腺生長(zhǎng)的激素[6,7]，可全面促進(jìn)甲狀腺機(jī)能，稍早出現(xiàn)的可促進(jìn)甲狀腺激素的釋放，稍晚出的可促進(jìn)T4、T3合成。TGAb是甲狀腺濾泡中的甲狀腺球蛋白進(jìn)入血液后形成的抗體，可直接破壞甲狀腺濾泡上皮[8]，是一種非補(bǔ)體結(jié)合性抗體，可與甲狀腺球蛋白結(jié)合成復(fù)合物，還能與K細(xì)胞結(jié)合，對(duì)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生破壞作用。研究表明，Graves 病患者的TgAb水平明顯高于單純性甲狀腺腫、分化型甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤以及原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者[9，10]。甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)則通過(guò)激活補(bǔ)體和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)，對(duì)甲狀腺造成免疫性損害，故檢測(cè)從TPO-Ab水平升高可以反映Graves病患者的免疫損壞。

Graves病患者現(xiàn)治療方式主要是采用抗甲狀腺藥物，雖有—定療效，但主要缺陷為疾病長(zhǎng)期控制率不盡如人意，停藥后復(fù)發(fā)率可達(dá)50%左右。因此，準(zhǔn)確把握抗甲狀腺藥物停藥時(shí)間相當(dāng)重要。本研究結(jié)果顯示，不同TRAb活性的患者接受相同的治療后，復(fù)發(fā)率有所差異，高活性組復(fù)發(fā)率為75.00%，顯著高于中活性組的17.65%、低活性組的11.43%。這表明，不同活性TRAb對(duì) Graves病復(fù)發(fā)率存在較大影響。

綜上所述，TRAb指標(biāo)可用于判定疾病復(fù)發(fā)的可能性大小。TRAb高活性的Graves病患者接受抗甲狀腺藥物治療后，疾病復(fù)發(fā)率高于中活性和低活性者，藥物療程應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)。但由于本研究納入的樣本量偏小，有可能導(dǎo)致結(jié)果偏移，仍有待日后繼續(xù)擴(kuò)大樣本后，進(jìn)一步深入探討。