張 泉 趙 逵 朱 蓉

1 臨床資料患者男，38歲，因“乏力、納差、體重下降半年，加重并伴雙下肢水腫2個月”于2018年2月12日入院。入院前半年，患者無明顯誘因下出現(xiàn)乏力、納差，口干、口苦，未予重視；半年來，體重下降20 kg。入院前2個月，患者出現(xiàn)雙下肢輕度水腫，伴咳嗽、咳痰(黃色黏液痰)。于外院行胸部CT檢查示雙下肺肺炎、心包積液，N端前腦鈉肽(NTpro-BNP)水平(2 193 ng/L)明顯升高(正常參考值<125 ng/L)，經(jīng)對癥處理后無明顯好轉。入院前10 d患者出現(xiàn)腹瀉，為黃色水樣便，4～5 次/d。入院體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏93 次/min，呼吸頻率20 次/min，血壓76/52 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，臥位血壓96/64 mmHg；舌大，神志清楚，全身皮膚、黏膜無瘀點和出血點，全身體表淋巴結未觸及腫大，心、肺功能均無異常；腹膨隆，全腹部壓痛，無反跳痛和肌緊張，肝臟肋下4橫指、質中等、叩痛(+)，脾未觸及，移動性濁音(+)；雙下肢中度凹陷性水腫。2018年2月13和14日行實驗室檢查：肝功能指標，堿性磷酸酶(ALP，189～231 U/L，正常參考值45～25 U/L)、丙氨酸轉氨酶(ALT，18～157 U/L，正常參考值9～50 U/L)、天冬氨酸轉氨酶(AST，16～114 U/L，正常參考值15～40 U/L)、總膽紅素(TBIL，21.1～37.2 μmol/L，正常參考值5～21 μmol/L)和直接膽紅素(DBIL，16.3～25.4 μmol/L，正常參考值0～3.4 μmol/L)水平均進行性升高；腎功能指標，尿素(34.11～36.87 mmol/L，正常參考值2.8～7.2 mmol/L)、肌酐(257～282 μmol/L，正常參考值41～109 μmol/L)和尿酸(435～576 μmol/L，正常參考值208～428 μmol/L)水平均進行性升高；NTpro-BNP水平明顯升高(>35 000 ng/L)；心肌梗死兩項指標，肌紅蛋白(417.0～435.3 U/L，正常參考值28～72 U/L)和超敏肌鈣蛋白T(480.0～507.2 ng/L，正常參考值<14 ng/L)水平均進行性升高；甲狀腺功能指標，三碘甲狀腺原氨酸(T3，1.0 pmol/L，正常參考值2.77～6.30 pmol/L)和游離T3(0.59 nmol/L，正常參考值1.02～2.96 nmol/L)水平均低于正常參考值；免疫球蛋白(Ig)定量指標，IgG(5.79 g/L，正常參考值8～16 g/L)、IgE 90.80 U/mL(正常參考值<60 U/mL)、補體C3(0.42 g/L，正常參考值0.8～1.6 g/L)水平均不在正常范圍內(nèi)；血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、糞便細菌培養(yǎng)+藥物敏感試驗、血糖、凝血功能指標、血和電解質(鉀、鈉)、心肌酶(乳酸脫氫酶、肌酸激酶及其同工酶、α-羥丁酸脫氫酶)、紅細胞沉降率、抗環(huán)瓜氨酸抗肽體、抗核抗體譜、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O、血清皮質醇水平均在正常范圍內(nèi)。骨髓細胞學檢查未見明顯異常。心電圖檢查示，Ⅰ 度房室傳導阻滯，肢導聯(lián)低電壓。胸部CT檢查示，雙肺輕度間質性病變，雙肺肺炎。腹部CT平掃+增強檢查示，肝臟密度稍低并不均勻強化，腹腔大量積液(圖1)?；颊卟〕讨性V左頸部疼痛，行甲狀腺多普勒超聲檢查示，甲狀腺左葉不均質回聲結節(jié)，甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS)4b級(圖2A)；心臟多普勒超聲檢查示，左心房增大，右心房飽滿，左心室壁增厚，心包少量積液，左心室射血分數(shù)為0.48(圖2B)；腹部多普勒超聲檢查示，肝臟增大，內(nèi)見不均勻強化，雙側胸腹腔積液(圖2C)。胃鏡檢查結果提示胃淀粉樣變(圖3)?；颊咦≡浩陂g訴口干、口苦明顯，腹瀉、腹痛進行性加重，肝功能指標呈進行性升高，結合患者的病史和癥狀，不能明確病因，經(jīng)患者和家屬知情同意后行舌、胃、肝臟病理組織學檢查。結果顯示，舌組織和胃竇內(nèi)均見慢性炎性細胞，淀粉樣物沉積；肝血竇擴張，內(nèi)見大量粉紅色樣物質沉積(圖4)。

A 全腹部平掃示腹腔大量積液 B 全腹部增強示肝臟密度稍低并不均勻強化，腹腔大量積液圖1 全腹部CT平掃+增強檢查圖像

患者以乏力、納差等為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)雙下肢水腫，病情進行性加重，綜合以上實驗室檢查和影像學檢查結果提示，患者舌、甲狀腺、雙肺、胃、肝臟、心臟、腎臟等臟器均受累，結合胃鏡檢查結果，以及舌、胃、肝臟的病理組織學檢查結果，考慮診斷為“原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變病(primary systemic amyloidosis，PSA)Ⅲ期”。確診后，患者放棄治療。

A 甲狀腺多普勒超聲檢查示甲狀腺左葉不均質回聲結節(jié) B 心臟多普勒超聲檢查示左心房增大、右心房飽滿、左心室壁增厚 C 腹部多普勒超聲檢查示肝臟增大，內(nèi)見不均勻強化圖2 多普勒超聲檢查圖像

圖3 胃鏡檢查結果提示胃淀粉樣變

A 舌組織內(nèi)見慢性炎性細胞，真皮內(nèi)淀粉樣物沉積(剛果紅染色，×100) B 胃竇組織內(nèi)見慢性炎性細胞浸潤和部分淀粉樣物沉積(H-E染色，×100) C 肝血竇擴張，內(nèi)見大量粉紅色樣物質沉積(剛果紅染色，×100)圖4 病理組織學檢查圖片

2 討 論淀粉樣變是指異常前體蛋白錯誤折疊，形成不穩(wěn)定的自動聚集體，導致在主要的β折疊片結構中形成淀粉樣蛋白原纖維。這些蛋白原纖維沉積在不同組織、器官，逐漸影響器官的結構和功能[1]，并有相應的臨床表現(xiàn)。PSA主要包括3種類型：由可溶性免疫球蛋白λ或κ游離輕鏈(FLC)沉積為不溶性淀粉樣蛋白原纖維的淀粉樣輕鏈蛋白(AL)型，此型最常見；由血清淀粉樣蛋白A蛋白(AA)沉積引起的AA型；由轉甲狀腺素蛋白(TTR)沉積引起的ATTR型[2]。

PSA的臨床表現(xiàn)豐富多樣，特征性表現(xiàn)較少在病程前期表現(xiàn)出來，常常以一些非特異性癥狀偽裝成常見病，導致其診斷通常延遲。根據(jù)2016年的專家共識[3]，當?shù)矸蹣游镔|累及腎臟時，主要沉積于腎小球，出現(xiàn)蛋白尿、腎功能不全表現(xiàn)。本例患者有血清尿素、尿酸、肌酐水平呈進行性升高等的腎功能不全表現(xiàn)，提示腎臟受累。當PSA累及心臟時[4]，淀粉樣蛋白原纖維浸潤，導致心室壁增厚和舒張功能障礙，原纖維浸潤的局部效應導致肌細胞功能障礙和細胞凋亡，從而引發(fā)心肌功能障礙。此外，循環(huán)中的淀粉樣物可引起心肌細胞萎縮，對心臟產(chǎn)生毒性作用，當心電圖表現(xiàn)為肢導聯(lián)低電壓時，高度提示心臟淀粉樣變特別是AL型淀粉樣變[5]。目前臨床上將NT-proBNP水平的N-末端片段作為確定心血管風險和疾病分析驗證生物標志物的金標準，可預測心臟反應并改善臨床結果[6]。NT-proBNP作為生物標志物的可靠性原因：一是來源于連接淀粉樣蛋白形成的前體蛋白質和系統(tǒng)性免疫球蛋白輕鏈(LC)的直接細胞內(nèi)途徑，以及已知促進腦鈉肽(BNP)表達激酶的誘導[7]；二是來源于心臟LC信號下游病理過程(即絲裂原活化蛋白激酶活化)對NT-proBNP水平的直接調節(jié)，使得NT-proBNP成為淀粉樣心臟病的明確標志[8]。本例患者雙下肢水腫，心電圖檢查結果示肢導聯(lián)低電壓、Ⅰ度房室傳導阻滯，心臟超聲檢查示左心室射血分數(shù)為0.48，且NTpro-BNP水平居高不下，血清超敏肌鈣蛋白T水平呈進行性升高，提示心臟受累。PSA患者肝臟受累通常是偶然發(fā)現(xiàn)的，患者可能偶有肝區(qū)輕微疼痛，血清學檢查可發(fā)現(xiàn)ALP水平升高，影像學檢查可發(fā)現(xiàn)肝大，在疾病末期，可出現(xiàn)膽紅素水平升高和肝功能衰竭。本例患者的ALP、ALT、AST、TBIL、DBIL水平均呈進行性升高，肝區(qū)叩痛(+)，腹部超聲和全腹部CT平掃+增強檢查發(fā)現(xiàn)肝臟增大，提示肝臟受累。消化道淀粉樣變可伴有惡心、腹痛、腹瀉、便秘和體重減輕，經(jīng)內(nèi)鏡下活組織病理學檢查可診斷。本例患者有乏力、納差、體重減輕表現(xiàn)和腹部壓痛體征，且胃鏡檢查結果不能除外胃淀粉樣變，推測胃受累。PSA累及自主神經(jīng)時，可出現(xiàn)體位性低血壓。該患者入院時血壓76/52 mmHg，臥位血壓96/64 mmHg，符合此標準。當PSA累及軟組織，如舌受累時可出現(xiàn)巨舌、構音異常表現(xiàn)，本例患者有舌大表現(xiàn)。PSA累及肺部時，雙肺的表現(xiàn)主要取決于沉積物的擴散和定位，常表現(xiàn)為間質性淀粉樣浸潤[9]。本例患者有咳嗽、咳痰的臨床表現(xiàn)，且胸部CT檢查提示雙肺輕度間質性病變，雙肺肺炎，證明雙肺受累。當?shù)矸蹣游镔|沉積在甲狀腺時，引起臨床可見的甲狀腺腫大較為罕見，通常患者的甲狀腺功能不受影響[10]。本例患者在病程中出現(xiàn)左頸部疼痛，但體格檢查時并未觸及甲狀腺腫大，實驗室檢查示甲狀腺功能異常，結合甲狀腺超聲檢查提示甲狀腺受累，但不能除外是否合并其他甲狀腺疾病。本例患者舌、胃竇、肝臟病理學檢查均發(fā)現(xiàn)淀粉樣變物沉積，剛果紅染色(+)，而骨髓細胞學檢查未見明顯異常，故除外多發(fā)性骨髓瘤等疾病。因此，綜合以上臨床表現(xiàn)、輔助檢查和病理學檢查結果，本例患者已有腎臟、心臟、肝臟、胃、雙肺、甲狀腺、舌和自主神經(jīng)等多系統(tǒng)和多器官病變，故診斷為PSA。其中，NTpro-BNP≥1 800 ng/L、肌鈣蛋白T≥25 ng/L和血清游離輕鏈差值≥180 mg/L是梅奧2012分期[11]的3個危險因素，根據(jù)這3個危險因素對PSA進行分期：無危險因素為Ⅰ期，有1個危險因素為Ⅱ期，有2個危險因素為Ⅲ期，有3個危險因素為Ⅳ期。根據(jù)此分期，本例患者具有NTpro-BNP(>35 000 ng/L)和超敏肌鈣蛋白T(480.0～507.2 ng/L)2個危險因素，故最終診斷為PSA Ⅲ期。

PSA是一種罕見的進行性導致多器官不可逆損害的致命性疾病，其診斷基于含有淀粉樣蛋白標本的病理學檢查，以及剛果紅染色后在偏振光下檢測到特征性的綠色-黃色-橙色雙折射。經(jīng)過以下程序可驗證90%的PSA患者：采用免疫固定電泳和無血清輕鏈試驗鑒定輕鏈，采用骨髓細胞學檢查排除多發(fā)性骨髓瘤和剛果紅染色的骨髓或皮下脂肪[12]。根據(jù)2016年共識[3]，對于懷疑器官受累的PSA患者，行病理學檢查有較高的檢出率，除此之外，還可選擇骨髓和舌組織的活組織病理學檢查，但應注意即使多個微創(chuàng)部位病理學檢查結果呈陰性亦不能排除此病。

在治療方面，由于PSA的復雜性是由克隆性漿細胞病癥和多個重要器官功能障礙共存造成的，如果不及時診斷并迅速進行抗?jié){細胞或B細胞治療，PSA臨床病程會迅速惡化。PSA的治療目的是盡可能快地消除原纖維前體蛋白，同時使治療相關病死率降至最低，并采取支持性措施保持器官功能[13]。對于低風險(15%～20%)者，外周血自體干細胞移植(ASCT)是一線治療方案[14]，可快速并深度抑制淀粉樣蛋白輕鏈的產(chǎn)生，且ASCT后完全緩解(CR)并達5年生存期(OS)的患者比例高達86%；若ASCT后未達到CR，患者可接受硼替佐米輔助治療，可將CR率提高到近60%，且可提高反應率和反應質量。對于中風險(65%)者，目前可采用基于烷化劑(美法侖、環(huán)磷酰胺)、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米、伊沙唑嗪)、免疫調節(jié)藥物(沙利度胺、來那度胺)和抗B細胞的單克隆抗體(利妥昔單抗)等藥物治療。此外，人源化的鼠2A4單克隆抗體NEOD001、抗血清淀粉樣P物質單克隆抗體亦可快速且安全地清除臟器中的淀粉樣沉淀[15]。PSA的其他治療方法正在臨床研發(fā)中。遺憾的是，該患者放棄治療，未能進一步行相關基因檢查，亦未進行相應治療，故未能觀察治療效果。

綜上所述，PSA在臨床上具有較大欺騙性和隱匿性，不能僅根據(jù)某一表現(xiàn)而忽略全身表現(xiàn)，需要以“整合”的理念對該病進行判斷。只有早期診斷PSA，并積極治療，才能獲得CR和器官反應，希望未來能夠找到治療該病的新的突破點。