樊凌燕 錢(qián)鑫 熊世娟 陳琦

摘要：目的? 分析2017年貴州省某綜合型醫(yī)院細(xì)菌耐藥情況，并提出抗菌藥物使用的合理性建議，以促進(jìn)臨床合理、安全的用藥。方法? 采用紙片擴(kuò)散法（KB法）對(duì)7697株臨床分離菌株作藥敏實(shí)驗(yàn)，以2017年CLSI標(biāo)準(zhǔn)判斷藥敏試驗(yàn)結(jié)果，采用WHONET 5.6 軟件，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)合我院細(xì)菌耐藥結(jié)果對(duì)我院抗菌藥物應(yīng)用的合理性做出評(píng)價(jià)。結(jié)果? 2017年我院共分離出病原菌7697株，其中革蘭陰性菌4047株（52.58%），革蘭陽(yáng)性菌為2706株（35.16%）。MRSA的檢出率為36.46%，未發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素的菌株;腸球菌屬中，屎腸球菌和糞腸球菌均出現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧耐藥的菌株。腸桿菌科中大腸埃希菌對(duì)亞胺培南的耐藥率為0.53%，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南的耐藥率為15.94%;非發(fā)酵菌中銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南耐藥率為22.99%，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南耐藥率為67.31%。結(jié)論? 目前我院細(xì)菌耐藥率不斷攀升，長(zhǎng)期進(jìn)行細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)有助于了解耐藥情況，同時(shí)結(jié)合藥物特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè);抗菌藥物;合理用藥

中圖分類號(hào)：R978.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.045

文章編號(hào)：1006-1959（2019）10-0136-05

Abstract：Objective? To analyze the bacterial resistance of a comprehensive hospital in Guizhou Province in 2017， and to propose rationality recommendations for the use of antibiotics to promote rational and safe clinical use. Methods? A paper-diffusion method （KB method） was used to test the drug-sensing strains of 7697 clinical isolates. The results of drug susceptibility test were judged by 2017 CLSI standard. The results were analyzed by WHONET 5.6 software， combined with the bacterial resistance results of our hospital. The rationality of the application of antibacterial drugs in the hospital was evaluated. Results? In 2017， 7697 strains of pathogens were isolated from our hospital， including 4047 （52.58%） Gram-negative bacteria and 2706 （35.16%） Gram-positive bacteria. The detection rate of MRSA was 36.46%， and no vancomycin-resistant strain was found. In Enterococcus， Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis showed strains resistant to vancomycin and teicoplanin. The resistance rate of Escherichia coli to imipenem in Enterobacteriaceae was 0.53%， and the resistance rate of Klebsiella pneumoniae to imipenem was 15.94%; Pseudomonas aeruginosa in non-fermentative bacteria The resistance rate of imipenem was 22.99%， and the resistance rate of Acinetobacter baumannii to imipenem was 67.31%. Conclusion? At present， the bacterial resistance rate in our hospital is constantly rising. Long-term monitoring of bacterial resistance can help to understand the drug resistance， and at the same time， combined with the characteristics of the drug， provide a basis for clinical rational drug use.

Key words：Bacterial resistance monitoring;Antibacterial drugs;Rational use of drugs

隨著抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌耐藥日益嚴(yán)重，以耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococci aureus，MRSA）、耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae，CRE）、耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（carbapenem resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）等為代表的多重耐藥菌日益增多，細(xì)菌耐藥已成為全球范圍的重大公共健康問(wèn)題[1-3]。為減緩我院耐藥菌株的產(chǎn)生，促進(jìn)合理使用抗菌藥物，回顧性分析我院2017年度細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果，并對(duì)主要細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及抗菌藥物的選用進(jìn)行分析，為臨床用藥提供依據(jù)。

1材料與方法

1.1細(xì)菌來(lái)源? 收集2017年1月1日～12月31日從貴州省人民醫(yī)院門(mén)急診和住院患者的合格血液、痰液、清潔中段尿、創(chuàng)面分泌物、靜脈穿刺管等不同類型標(biāo)本中分離到的菌株，剔除同一患者同一部位中分離的重復(fù)菌株，按照統(tǒng)一方法進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)。

1.2藥敏試驗(yàn)與質(zhì)控菌株? 采用紙片擴(kuò)散法（KB法）、儀器MIC法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，以大腸埃希菌ATCC25922、金黃色葡萄球菌ATCC25923、銅綠假單胞菌ATCC27853、肺炎鏈球菌ATCC49619、流感嗜血菌ATCC47247為質(zhì)控菌。

1.3結(jié)果判斷與統(tǒng)計(jì)分析? 抗菌藥物敏感性判定參考CLSI 2017版折點(diǎn)[4]。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用WHONE 5.6軟件。

2結(jié)果

2.1標(biāo)本分布? 2017全年共收集7697株細(xì)菌，其中59.32%分離自下呼吸道標(biāo)本，13.47%分離自尿液標(biāo)本，12.48%分離自傷口膿液，7.46%分離自血液，2.85%分離自胸腹水標(biāo)本，2.65%分離自各類分泌物標(biāo)本，0.28%分離自腦脊液標(biāo)本，其他標(biāo)本為1.50%。

2.2細(xì)菌分布? 2017年度我院通過(guò)杏林院感監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，監(jiān)測(cè)統(tǒng)計(jì)2017年我院細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，常見(jiàn)細(xì)菌共分離7697株（去除重復(fù)菌株），革蘭陰性菌4047株（52.58%），革蘭陽(yáng)性菌為2706株（35.16%）。主要菌株分布見(jiàn)表1。

2.3主要革蘭陰性菌的耐藥情況? 主要革蘭陰性菌的耐藥情況分布見(jiàn)表2。

2.3.1腸桿菌科細(xì)菌? 根據(jù)我院2017全年細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告，大腸埃希菌對(duì)氨芐西林、頭孢噻肟、環(huán)丙沙星、氨曲南、阿米卡星、亞胺培南的耐藥率分別是91.63%、65.43%、60.27%、43.14%、1.59%、0.53%。肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢他啶、頭孢噻肟、環(huán)丙沙星、阿米卡星、亞胺培南的耐藥率分別為43.70%、59.17%、29.93%、11.15%、15.94%。

2.3.2 非發(fā)酵革蘭陰性桿菌? 從藥敏結(jié)果來(lái)看，我院鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南、米諾環(huán)素的耐藥率分別為71.86%、72.65%，69.45%、72.02%、67.31%、68.17%、1.35%。銅綠假單胞菌對(duì)頭孢他啶、左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南耐藥率分別為19.59%、20.91%、22.99%、13.29%。

2.3.3 流感嗜血桿菌? 2017年度我院流感嗜血桿菌對(duì)氨芐西林、頭孢噻肟、左氧氟沙星的耐藥率分別為65.70%、7.71%、1.56%。

2.4主要革蘭陽(yáng)性菌的耐藥情況? 主要革蘭陽(yáng)性菌的耐藥分布見(jiàn)表3。

2.4.1葡萄球菌屬? 結(jié)合長(zhǎng)期以來(lái)我院細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果，我院檢出的金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素、紅霉素、克林霉素、復(fù)方磺胺甲惡唑、替考拉寧、利奈唑胺的耐藥率分別為99.30%、59.00%、52.56%、17.06%、3.57%、0.69%。未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的菌株。

2.4.2 肺炎鏈球菌? 肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥率為4.08%，對(duì)紅霉素耐藥率為98.74%，對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率為0.76%。未發(fā)現(xiàn)糖肽類耐藥的肺炎鏈球菌。

2.4.3 腸球菌屬? 2017年度我院腸球菌中，分別有1.12%和3.37%的屎腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺耐藥，有1.58%、4.79%的糞腸球菌分別對(duì)這2種抗菌藥物耐藥。除利奈唑胺、萬(wàn)古霉素以外，屎腸球菌其余抗生素耐藥率均高于糞腸球菌。

2.5多重耐藥菌的分布情況? 多重耐藥菌的分布情況見(jiàn)表4。2017年度臨床標(biāo)本多重耐藥菌目標(biāo)性監(jiān)測(cè)絕對(duì)分離株為996株（包括HAI-CAI-定植菌），其中，多重耐藥菌中 CRAB的檢出率最高（60.71%）;VRE 檢出率最低（1.40%）。

3討論

3.1主要革蘭陰性菌的耐藥分析? 腸桿菌科細(xì)菌在自然界中分布廣范，大多在人體腸道內(nèi)定植，若長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物或機(jī)體免疫力降低都會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)而引發(fā)感染[5]。腸桿菌科細(xì)菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等，是引起醫(yī)院感染最常見(jiàn)的病原菌[6]。根據(jù)我院2017年細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，大腸埃希菌對(duì)常用的青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類的耐藥率都較高，多數(shù)接近或超過(guò)60%，僅對(duì)碳青霉烯類、含酶抑制劑的復(fù)方制劑以及阿米卡星敏感性較高，推斷產(chǎn)ESBLs（超廣譜β-內(nèi)酰胺酶）酶菌株的比例很高，臨床治療該菌感染時(shí)需要特別謹(jǐn)慎，在治療時(shí)，應(yīng)減少第三代頭孢菌素和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素的應(yīng)用，可以顯著降低產(chǎn)ESBLs菌株的出現(xiàn)。最有效的治療方案是選擇碳青霉烯類或者含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗菌藥。我院報(bào)告顯示，該菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉維酸的耐藥率低于頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率，提示臨床對(duì)于大腸埃希菌，應(yīng)慎重選擇頭孢哌酮舒巴坦。肺炎克雷伯菌的耐藥情況與大腸埃希菌基本相似，但對(duì)碳青霉烯類的耐藥水平較大腸埃希菌高，根據(jù)2016年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)報(bào)告提示，碳青酶烯耐藥的肺炎克雷伯菌近年呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)。

我院2017年數(shù)據(jù)提示，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青酶烯的耐藥率均>10%，需要考慮為產(chǎn)KPC酶（碳青霉烯酶）或金屬酶引起，需注意碳青霉烯類藥物的臨床使用指征和療程，同時(shí)進(jìn)一步加強(qiáng)手衛(wèi)生和床旁隔離，阻止耐藥菌株院內(nèi)傳播。該菌對(duì)阿米卡星耐藥率為11.15%，因此，阿米卡星亦可作為耐藥菌協(xié)同治療的選擇藥物。對(duì)于產(chǎn)ESBLs或混合產(chǎn)AmpC酶（頭孢菌素酶）的腸桿菌科細(xì)菌嚴(yán)重感染，可以首選碳青霉烯類藥物或聯(lián)合治療方案，使用時(shí)需要注意抗菌藥物的PK-PD特征，并結(jié)合臨床制定合適的給藥方案，特別是及時(shí)評(píng)估感染控制情況，避免臨床長(zhǎng)期使用。

本年度CRE監(jiān)測(cè)絕對(duì)分離株為142株（去除重復(fù)菌株），占多重耐藥菌檢出率4.08%。隨著CRE菌株分離的增多，耐碳青霉烯類腸桿菌感染的治療已成為全球非常棘手的難題[8]。CRE其耐藥性與產(chǎn)碳青霉烯酶、整合子、外膜蛋白等相互關(guān)聯(lián)且存在不同程度的協(xié)同作用[9]。針對(duì)碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌，若考慮為致病菌株，目前可供治療的藥物選擇有替加環(huán)素、多粘菌素，其中替加環(huán)素聯(lián)合治療方案，可以增加抗菌協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步減少耐藥菌株篩選的壓力和風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合碳青霉烯類治療組的病死率最低[10]。

非發(fā)酵菌對(duì)很多種抗菌藥物天然耐藥，并且容易在治療過(guò)程中產(chǎn)生獲得性耐藥，所以臨床常考慮聯(lián)合治療。從藥敏結(jié)果來(lái)看，我院鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)包括碳青霉烯類在內(nèi)的的大多數(shù)監(jiān)測(cè)藥物耐藥率超過(guò)60.00%，對(duì)米諾環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦仍有較好的抗菌活性[11]，為臨床治療提供了一定的選擇空間。特別值得一提的是，鮑曼不動(dòng)桿菌廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境，易于在住院患者皮膚、結(jié)膜、 口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位定植或污染標(biāo)本產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果，治療中應(yīng)注意分析鑒別，大量廣譜抗生素的應(yīng)用以及插管等有創(chuàng)操作的應(yīng)用會(huì)大大增加感染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡早去除可能的感染危險(xiǎn)因素，同時(shí)，還需積極阻斷傳播途徑，例如強(qiáng)化手衛(wèi)生、實(shí)施接觸隔離等措施，做好感控工作。若出現(xiàn)致病的鮑曼不動(dòng)桿菌，可根據(jù)體外藥敏結(jié)果單獨(dú)選用頭孢哌酮舒巴坦鈉、碳青霉烯類，或者聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類;若為MDR或XDR，必要時(shí)可考慮采取國(guó)外推薦的大劑量舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素、氨基糖苷類或碳青霉烯類進(jìn)行治療或新型的四環(huán)素類藥物（如：替加環(huán)素）治療。應(yīng)治療至臨床癥狀消失5～7 d后方可停藥，如為神經(jīng)系統(tǒng)感染、心內(nèi)膜炎等則需要更長(zhǎng)療程。

銅綠假單胞菌（PA）為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中定植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。本年度MDR-PA絕對(duì)分離株144株，其多重耐藥菌檢出率為29.21%，由于該菌存在多種耐藥機(jī)制，耐藥形勢(shì)十分嚴(yán)峻。由MDR-PA引起的下呼吸道感染病死率高，治療困難[12]，對(duì)于常見(jiàn)抗菌藥物中3類或3類以上的藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥。當(dāng)在下呼吸道感染時(shí)第一次呼吸道標(biāo)本中PA培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析是否為感染致病菌，避免抗菌藥物過(guò)度使用。目前針對(duì)MDR-PA下呼吸道感染IDSA推薦聯(lián)合用藥，包括抗PA的β內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，或抗PA的β內(nèi)酰胺類+抗PA喹諾酮類，或抗PA喹諾酮類+氨基糖苷類，亦可采用雙β內(nèi)酰胺類藥物治療。若考慮三聯(lián)方案，可供選擇的抗菌藥物還有磷霉素、阿奇霉素，其中磷霉素抑制細(xì)胞壁早期合成的作用機(jī)制可有助于協(xié)同MDR-PA抗菌治療;阿奇霉素本身并無(wú)抗銅綠假單胞菌的作用，但是能破壞MDR-PA的生物被膜，亦有助于協(xié)同抗菌治療。而對(duì)碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，國(guó)外推薦在上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加用多粘菌素。

流感嗜血桿菌為呼吸道感染常見(jiàn)致病菌，存在季節(jié)性因素，冬春季節(jié)高發(fā)。從藥敏試驗(yàn)結(jié)果分析，該菌除對(duì)氨芐西林、磺胺、四環(huán)素耐藥率較高以外，其余抗菌藥物均有較滿意的敏感性，臨床在治療時(shí)可以經(jīng)驗(yàn)性選擇二、三代頭孢、廣譜青霉素、喹諾酮類等藥物，而高耐藥率的氨芐西林和磺胺類藥物應(yīng)避免選擇使用。需特別指出的是，流感嗜血桿菌為苛養(yǎng)菌，檢出后臨床意義較大，特別是對(duì)于兒童，由于痰培養(yǎng)標(biāo)本基本來(lái)自氣道吸引物，培養(yǎng)結(jié)果較成人更具有臨床意義。因此藥敏報(bào)告解讀及細(xì)菌耐藥情況對(duì)于指導(dǎo)抗菌藥物選擇和使用至關(guān)重要。當(dāng)呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)出流感嗜血桿菌時(shí)，應(yīng)將該菌區(qū)別于其他腸桿菌科的革蘭陰性菌，以藥敏報(bào)告和細(xì)菌耐藥報(bào)告用藥，可以首先考慮選擇二代頭孢菌素治療，這也符合臨床微生物治療指南的方案推薦。

3.2主要革蘭陽(yáng)性菌的耐藥分析? 金黃色葡萄球菌廣泛存在于醫(yī)院環(huán)境和人體的皮膚、腸道等處，當(dāng)機(jī)體抵抗力低下時(shí)，其可從破損的皮膚和黏膜處侵入人體導(dǎo)致感染，是引起社區(qū)和醫(yī)院獲得性感染的常見(jiàn)病原菌[13，14]。本年度我院MRSA目標(biāo)性監(jiān)測(cè)絕對(duì)分離株為311株（去除重復(fù)菌株），占多重耐藥菌檢出率36.46%，在治療上應(yīng)該結(jié)合患者的臨床癥狀綜合判斷是否為感染致病菌株，排除標(biāo)本污染或定植可能后再根據(jù)藥敏結(jié)果選擇萬(wàn)古霉素、利奈唑胺等藥物。目前對(duì)于MRSA，萬(wàn)古霉素的敏感性很好，是治療MRSA最后一道防線[15]，臨床治療中需要加強(qiáng)對(duì)于萬(wàn)古霉素的保護(hù)，同時(shí)為保證患者治療的安全、經(jīng)濟(jì)，當(dāng)患者感染癥狀控制及實(shí)驗(yàn)室檢查轉(zhuǎn)陰后應(yīng)積極降階梯治療或停藥。

2017年統(tǒng)計(jì)的VRE（耐萬(wàn)古霉素的腸球菌）的檢出數(shù)為8株，需引起臨床高度關(guān)注。VRE可在腸道內(nèi)定植，這種定植可不引起臨床癥狀，但可持續(xù)存在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期。所以當(dāng)檢測(cè)結(jié)果為VRE陽(yáng)性時(shí)，臨床應(yīng)根據(jù)患者臨床癥狀排除定植或污染可能，切勿盲目地使用高級(jí)抗生素。如確診為VRE感染，可根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨芐西林、磷霉素（僅用于泌尿道感染）、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、氨基糖苷類（僅用于對(duì)高濃度慶大霉素敏感時(shí)）等藥物或以上藥物的合理聯(lián)用。

4結(jié)論

多重耐藥菌多發(fā)生在重癥監(jiān)護(hù)病房，由于重癥監(jiān)護(hù)病房集中了全院各科室的危重患者，多伴有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，加之廣譜抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物的廣泛使用，以及各種侵入性操作的廣泛開(kāi)展，造成了ICU患者耐藥菌感染發(fā)生率高。臨床感染病原菌在長(zhǎng)期的廣譜抗生素暴露下，耐藥菌株被逐漸篩選出來(lái)，使得重癥監(jiān)護(hù)病房成為多重耐藥菌株在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的主要生存環(huán)境 ，因此各重癥監(jiān)護(hù)病房是醫(yī)院感染管理和控制的重點(diǎn)區(qū)域，應(yīng)不斷加強(qiáng)臨床醫(yī)療人員手衛(wèi)生，避免交叉感染，防止人為導(dǎo)致耐藥菌的蔓延。

通過(guò)對(duì)我院2017年全年細(xì)菌耐藥情況的統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)結(jié)合目前我國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)情況反饋，細(xì)菌耐藥率正不斷攀升，給臨床診療帶來(lái)了很棘手的難題。對(duì)此，在日常工作中，醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握抗生素應(yīng)用指征、盡早實(shí)施目標(biāo)性治療、正確解讀臨床微生物檢查結(jié)果，臨床藥師也會(huì)定期對(duì)我院耐藥情況進(jìn)行分析后，結(jié)合藥物PK/PD特點(diǎn)，給各個(gè)科室選擇更佳合適的抗菌藥物的建議，規(guī)范預(yù)防用藥。同時(shí)應(yīng)注意細(xì)菌耐藥不代表重癥感染，重癥感染也并非都需要覆蓋耐藥菌，制定抗菌藥物要權(quán)衡利弊、嚴(yán)謹(jǐn)慎重，保證抗菌藥物的合理使用。

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收稿日期：2019-1-30;修回日期：2019-2-12

編輯/楊倩