蔣總 唐芳 馬武開 盧向陽 陳琳英 李宇 蘭維婭 姚曉玲 樊梅 蔡鑫

【摘 要】目的：探討黃芪桂枝五物湯治療類風濕關節(jié)炎的臨床療效。方法：計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（WANFANG）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、Pumbed、Medline等數據庫，以黃芪桂枝五物湯加減聯合常規(guī)西藥治療類風濕關節(jié)炎隨機對照試驗（RCT）為研究對象，檢索時間為數據庫建立至2018年12月。文獻提取和驗證由2位研究員獨立完成，提取文獻資料及評估偏倚風險，并采用RevMan 5.3軟件進行RCT的定向合成。結果：共納入11個RCT研究，總樣本量為935例，其中試驗組475例，對照組460例。Meta分析結果顯示，黃芪桂枝五物湯聯合西藥能提高療效（RR = 1.30，95%CI = [1.22，1.39]，P < 0.000 01），且黃芪桂枝五物湯聯合西藥改善晨僵時間（WMD = -1.02，95%CI = [-1.99，-0.05]，P = 0.04）、C-反應蛋白（WMD = -0.61，95%CI =[-0.99，-0.24]，P = 0.001）、類風濕因子（WMD = -0.19，95%CI = [-0.37，-0.00]，P = 0.05）均優(yōu)于常規(guī)西藥組，但2組紅細胞沉降率（WMD = -0.16，95%CI =[-0.80，0.47]，P = 0.61）差異無統(tǒng)計學意義。5篇文獻提及不良反應，其余6篇未提及。結論：黃芪桂枝五物湯聯合西藥治療類風濕關節(jié)炎比單用西藥有更好的療效，且不良反應顯著降低。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕;黃芪桂枝五物湯;隨機對照試驗;Meta分析

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，女性發(fā)病率高于男性，其特征為持續(xù)性的滑膜炎，最終導致關節(jié)的損傷、畸形以及器官受累[1-2]。因其發(fā)病機制尚未明確，臨床治療主要以緩解疼痛、延緩關節(jié)破壞、保護器官為主[3-4]，主要治療藥物有改善病情抗風濕藥（DMARDs）、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質激素和生物制劑[5]，由于藥物不良反應的可預見性以及療效的不確切性，導致患者依從性較差，臨床治療甚為困難。RA屬中醫(yī)學“痹證”范疇，追溯至東漢時期張仲景所著《金匱要略·血痹虛勞病脈證治篇》云：“痹者，卑也，著也。正氣卑弱，而血液有沉著之象，故曰痹?！逼湟郧卜近S芪桂枝五物湯論治，療效顯著，為后世醫(yī)家所尊崇。

有許多臨床研究報道黃芪桂枝五物湯治療RA療效可靠[6]，且聯合常規(guī)西藥治療也有療效[7]，但缺乏有力證據。因此，筆者收集了黃芪桂枝五物湯加減聯合西藥治療RA的國內外隨機對照試驗（RCT），按照國際Cochrane協作網的系統(tǒng)評價方法，通過Meta分析進行療效及安全性分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（WANFANG）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、Pumbed、Medline等數據庫，檢索時間為數據庫建立至2018年12月，搜集黃芪桂枝五物湯聯合常規(guī)西藥治療RA的RCT文獻。采用主題詞結合自由詞檢索方式，中文檢索詞為“黃芪桂枝五物湯”“黃芪桂枝五物湯加減”“類風濕關節(jié)炎（RA）”“隨機對照試驗”等;英文檢索詞包括“HuangQi Guizhi Wuwu Decoction”“Rheumatoid arthritis”“randomized controlled trial”等。

1.2 納入標準 ①文獻類型：RCT，不論是否受盲。②試驗對象：符合RA診斷標準的所有患者。③干預措施：治療組采用黃芪桂枝五物湯或黃芪桂枝五物湯加減配合常規(guī)西藥治療，對照組為治療組的西藥治療。④結局指標：主要指標為有效率，次要指標為紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、晨僵時間、類風濕因子（RF）。

1.3 排除標準 ①研究指標數據不完善的文獻，如缺少標準差;②對照組為非西藥治療的文獻，如中成藥;③治療組與對照組西藥用藥不符合的文獻;④治療組單用黃芪桂枝五物湯治療，對照組單用西藥治療的文獻。

1.4 文獻篩選、資料提取及質量評價 由2名研究員根據研究方法檢索文獻，得到文獻后要求獨立閱讀文獻一般資料、納入標準、研究方法及結果，根據預先制定所需資料表格判斷是否納入研究，根據2名研究員判斷結果再次統(tǒng)計納入研究文獻，當文獻取舍存在分歧時通過探討或者征求第3位研究員意見。質量評價采用Cochrane協作網提供的質量評價方法。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.3進行Meta分析，對主要指標有效率采用二分類數據RR作為效應量，并繪制森林圖及倒漏斗圖;次要指標ESR、CRP、晨僵時間、RF為連續(xù)變量類數據，使用SMD作為效應量，并繪制相應的森林圖。兩者均以95%置信區(qū)間（CI）表示。本研究為異質性檢驗，假設I2的顯著性水平為50%，根據I2值采用固定效應模型分析（I2≤50%且P > 0.1）、隨機效應模型合并結果（I2 > 50%）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到文獻421篇，均為中文文獻，2位研究員獨立初讀后剔除不需要的文獻213篇，剩余208篇通過閱讀文獻摘要排除150篇（基礎研究31篇、綜述74篇、非RCT45篇），剩余22篇通讀全文，排除11篇（無相應指標7篇，試驗設計不符4篇），最后納入文獻11篇[7-17]。

2.2 納入研究文獻的基本特征 納入研究文獻的基本特征見表1。

2.3 納入研究文獻的質量評價 納入研究文獻的質量評價見表2。

2.4 納入研究文獻的偏倚風險評價 采用Cochrane協作網提供的“RCT偏倚風險評估”工具進行偏倚風險評價，3篇文獻[7，9，16]為隨機數字表法，但方法不排除可控性，其余研究均為隨機分配，均考慮高風險。11篇文獻均未提及分配隱藏方法及盲法，1篇文獻[15]無失訪、退出人數，其余均未提及。風險偏倚評價結果見圖1。

2.5 Meta分析結果

2.5.1 2組患者有效率比較 11篇文獻[7-17]采用有效率為結局指標，共納入935例患者，其中治療組475例，對照組460例。各研究之間不存在異質性（P = 0.31，I2 = 14%），采用固定效應模型合并數據。對照組和治療組有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（RR = 1.30，95%CI = [1.22，1.39]，P < 0.000 01）。見圖2。

2.5.2 2組患者晨僵時間比較 8篇文獻[7，10-12，14-17]可以對晨僵時間進行合并分析，共納入710例患者，其中治療組357例，對照組353例。納入研究有異質性（I2 = 97%，P < 0.000 01），故采用隨機效應模型，合并效應值（WMD = -1.02，95%CI = [-1.99，-0.05]，P = 0.04），差異有統(tǒng)計學意義，說明在緩解晨僵時間方面治療組優(yōu)于對照組。見圖3。

2.5.3 2組患者ESR比較 5篇文獻[7，11，15-17]可以對ESR進行合并分析，共納入464例患者，其中治療組234例，對照組230例。納入研究有異質性（P < 0.000 01，I2 = 91%），故使用隨機效應模型，合并效應值（WMD = -0.16，95%CI = [-0.80，0.47]，P = 0.61），差異無統(tǒng)計學意義，說明在改善ESR上治療組與對照組無明顯差異。見圖4。

2.5.4 2組患者CRP比較 4篇文獻[7，11，15-16]可以對CRP進行合并分析，共納入404例患者，其中治療組203例，對照組201例。納入研究有異質性（P = 0.02，I2 = 69%），故使用隨機效應模型，合并效應值（WMD = -0.61，95%CI = [-0.99，-0.24]，P = 0.001），差異有統(tǒng)計學意義，說明在改善CRP上治療組優(yōu)于對照組。見圖5。

2.5.5 2組患者RF比較 5篇文獻[7，11，15-17]可以對RF進行合并分析，共納入464例患者，其中治療組234例，對照組234例。納入研究不存在異質性（P = 0.69，I2= 0%），故使用固定效應模型，合并效應值（WMD = -0.19，95%CI = [-0.37，-0.00]，P = 0.05），差異有統(tǒng)計學意義，說明在改善RF上治療組優(yōu)于對照組。見圖6。

2.6 發(fā)表偏倚分析 以有效率為指標，以其RR值為橫坐標，以其SE（log[RR]）值為縱坐標制作漏斗圖，發(fā)表偏倚分析示偏倚較小，提示治療組療效高于對照組，見圖7。

2.7 安全性分析 共有5篇文獻[8，9，11，15-16]描述了不良反應的發(fā)生情況，其中胃腸道反應治療組4例，對照組11例，2組均提及肝腎功能損害、白細胞降低、高血壓等不良反應，但治療組均低于對照組。

3 討 論

RA是由滑膜炎、血管翳等引起關節(jié)一系列生態(tài)學及形態(tài)學的改變[18]，目前尚無根治藥物，治療以改善生活質量、延緩破壞為主。黃芪桂枝五物湯之黃芪味甘、性微溫，起升陽固表、養(yǎng)血通經之功，為君藥，現代藥理學研究提示，黃芪有抗炎、提高免疫之功[19]，與味甘能緩能和、升陽固表之本相似;桂枝味辛甘、性溫，辛溫以宣通，助黃芪之陽氣外達透表解邪，桂枝得黃芪增強祛痹之功;芍藥味微苦、性微寒，在方中起緩急止痛之功，與桂枝合用調和營衛(wèi)，養(yǎng)血通痹，是為臣;生姜性辛溫，外可散風邪，內可助陽宣痹，現代藥理學研究表明，生姜有抗氧化和清除自由基作用，尚有止痛之功[20];大棗味甘、性溫，為調和諸藥、營衛(wèi)之品，且資黃芪、芍藥益氣溫陽之功，扶桂枝、芍藥調和營衛(wèi)之意，為佐使。全方共達扶正祛邪、宣通止痛之功，可抗炎止痛、提高免疫力，實為臨床用藥之選。

本研究結果顯示，黃芪桂枝五物湯聯合西藥無論從治療效果、實驗室指標（CRP、RF）方面均優(yōu)于常規(guī)西藥治療，且安全性及不良反應明顯降低，具有臨床推廣性。但由于本研究文獻質量、樣本量、療效結局指標的局限性，納入文獻原始研究方法的不確定性、隨機性，導致黃芪桂枝五物湯聯合常規(guī)西藥治療RA療效證據有待提高，仍需高質量、大樣本文獻支持。

4 參考文獻

[1] CHEN Y，YANG Y，LIU G.Association Between Osteoprotegerin Gene Polymorphisms and Rheumatoid Arthritis Susceptibility：A Meta-analysis[J].Arch Med Res，2016，47（2）：134-141.

[2] LIU Q，YANG J，HE H，et al.Associations between interleukin-10 polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis：a meta-analysis and meta-regression[J].Clin Rheumatol，2018，37（12）：3229-3237.

[3] PICERNO V，FERRO F，ADINOLFI A，et al.One year in review：the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Rheumatol，2015，33（4）：551-558.

[4] 婁玉鈐，張子揚，許平英，等.基于病證結合的類風濕關節(jié)炎數據庫建立及其409例基線資料報告[J].風濕病與關節(jié)炎，2016，5（8）：5-9.

[5] 張錕，劉源，郭艷幸.中醫(yī)藥治療類風濕關節(jié)炎研究進展[J].風濕病與關節(jié)炎，2015，4（12）：77-80.

[6] 林志宏，許鞏固. 加味黃芪桂枝五物湯治療長期服用糖皮質激素類風濕關節(jié)炎患者26例臨床觀察[J].風濕病與關節(jié)炎，2013，2（7）：43-44.

[7] 楊俏雯，李秀蘭，黃清春，等.黃芪桂枝五物湯治療類風濕關節(jié)炎患者的療效[J].世界中醫(yī)藥，2018，13（4）：861-864.

[8] 脫祝存.黃芪桂枝五物湯加減內服、熏蒸聯合西藥應用于類風濕關節(jié)炎臨床治療中療效分析[J].飲食保健，2018，5（19）：92-93.

[9] 達其偉，唐景暉，尚可儒，等.黃芪桂枝五物湯加減內服、熏蒸聯合西藥治療類風濕關節(jié)炎30例[J].中醫(yī)研究，2015，28（9）：10-13.

[10] 李運戈.黃芪桂枝五物湯加味治療類風濕關節(jié)炎的效果觀察[J].當代醫(yī)藥論叢，2018，16（1）：201-203.

[11] 張荒生，王藝苑.黃芪桂枝五物湯加味治療類風濕關節(jié)炎臨床療效觀察[J].湖北中醫(yī)雜志，2013，35（2）：18-20.

[12] 王卡珂.黃芪桂枝五物湯加味治療類風濕關節(jié)炎臨床療效研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2013，9（12）：183-184.

[13] 李素琴，王俊宏.黃芪桂枝五物湯加味治療類風濕性關節(jié)炎臨床體會[J].山西中醫(yī)學院學報，2010，11（3）：50-51.

[14] 陶江濤.黃芪桂枝五物湯加味治療類風濕性關節(jié)炎臨床研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2017，13（12）：137-139.

[15] 陳文婷.加味黃芪桂枝五物湯治療類風濕關節(jié)炎并貧血的臨床研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2017.

[16] 王藝苑.加味黃芪桂枝五物湯治療類風濕關節(jié)炎臨床療效觀察[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學，2013.

[17] 王薇萍，史生銘，劉佳，等.黃芪桂枝五物湯內服外洗治療氣血虧虛型類風濕關節(jié)炎31例[J].上海中醫(yī)藥雜志，2010，44（5）：43-45.

[18] 端淑杰，劉健，張帆，等.基于關聯規(guī)則挖掘中醫(yī)內外合治類風濕關節(jié)炎對免疫炎癥的影響[J].風濕病與關節(jié)炎，2017，6（2）：10-14，21.

[19] 向艷霞，肖凌云，張菊，等.黃芪多糖治療神經系統(tǒng)疾病的作用及其機制研究進展[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2016，36（8）：687-691.

[20] 周麗娟，趙軍寧，徐海波，等.不同商品規(guī)格、等級姜黃提取物抗氧化作用比較研究[J].中藥藥理與臨床，2016，32（1）：110-112.

收稿日期：2019-02-13;修回日期：2019-04-01