王洋洋?顏文龍?贠燦華?王晨華?劉勇

【摘要】目的 探討刺激性甲狀腺球蛋白（sTg）對乳頭狀甲狀腺癌（PTC）轉(zhuǎn)移灶的預(yù)測價值。方法 隨訪603例經(jīng)甲狀腺全切術(shù)行131I清除殘留甲狀腺組織（清甲）后6個月的PTC患者，將患者分為M0組（無轉(zhuǎn)移）、M1組（頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a）、M2組（頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b）、M3組（肺轉(zhuǎn)移）、M4組（骨及其它臟器轉(zhuǎn)移），比較5組間sTg的差異，通過M1組、 M2組、M3組+M4組與M0組的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）及最佳診斷界值點（DCP）評估sTg對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值。結(jié)果 M0組sTg為0.34（0.04，2.79）ng/ml、M1組sTg為8.40（4.00，18.88）ng/ml、M2組sTg為39.22（22.48，62.29）ng/ml、M3組sTg為375.09（158.64，464.00）ng/ml、M4組sTg為313.29（117.63，464.00）ng/ml，除M3組與M4組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義外（P>0.05），其余各組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均< 0.05）。M1組sTg ROC的AUC為0.858，DCP為1.8 ng/ml（靈敏度0.725、特異度0.896）;M2組sTg ROC的AUC為0.986，DCP為12.18 ng/ml（靈敏度0.958、特異度0.947）;M3組+M4組sTg ROC的AUC為0.999，DCP為32.45 ng/ml（靈敏度1.000、特異度0.976）。結(jié)論 sTg對PTC術(shù)后131I清甲后是否轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移程度有較高的診斷及預(yù)測價值。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺腫瘤;乳頭狀;腫瘤轉(zhuǎn)移;甲狀腺球蛋白;碘放射性同位素

近年來甲狀腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年上升，其中約85%是乳頭狀甲狀腺癌（PTC）[1]。甲狀腺球蛋白（Tg）是甲狀腺組織特有的生化標(biāo)志物，在PTC術(shù)后患者行131I清除殘留甲狀腺組織（清甲）后，可作為監(jiān)測轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)[2]。刺激性甲狀腺球蛋白（sTg）是在PTC術(shù)后未服或停服甲狀腺激素狀態(tài)下，TSH水平升至30 mIU/L以上時測定的血清Tg水平[3]。131I治療前sTg水平由于受到殘余甲狀腺、TSH及甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）等多種因素的影響， 其在病情評估方面的價值仍存在爭議[4]。在本研究中，筆者對PTC術(shù)后131I清甲后且TgAb陰性的患者的資料進(jìn)行分析，比較不同轉(zhuǎn)移灶患者體內(nèi)sTg的水平，探討兩者之間的關(guān)聯(lián)性。

對象與方法

一、研究對象

2010年3月至2015年12月在山東大學(xué)第二醫(yī)院行131I清甲治療的PTC術(shù)后患者603例，其中男239例、女364例，年齡（46.72±15.61）歲，隨訪29 ～ 96個月。所有患者均行甲狀腺全切除術(shù)+頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中461例同時行雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后常規(guī)131I清甲，并排除血清TgAb陽性及失分化患者。

二、研究方法

1. 儀器設(shè)備及檢測方法

患者禁碘飲食，停用左甲狀腺素，3 ～ 4周后血清TSH>30 mIU/L時接受131I清甲（殘余甲狀腺清除1.11 ～ 3.70 GBq，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3.7 ～ 5.55 GBq，肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移5.55 ～ 7.40 GBq）。131I清甲前一日常規(guī)進(jìn)行頸部彩色多普勒超聲檢查（彩超），并檢測sTg及 TgAb水平。sTg、TgAb采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（采用美國Beckman Coulter公司的UniCel DxI800全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀），Tg檢測范圍（0 ～ 464 ng/ml），TgAb檢測范圍（0 ～ 4.00 IU/ml）。Tg大于464 ng/ml，以464 ng/ml作為統(tǒng)計數(shù)值。131I清甲后5 ～ 6 d行131I全身顯像（德國西門子公司的E.CAM Signature SPECT）。

2. 分 組

將603例患者分為M0組142例（無轉(zhuǎn)移組）、M1組115例（頸部N1a淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，包括Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)、氣管前、氣管旁、喉前淋巴結(jié)）、M2組152例[頸部N1b淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，包括單側(cè)、雙側(cè)或?qū)?cè)頸部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)）、咽后及上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移]、M3組140例（肺轉(zhuǎn)移組）及M4組54例（骨及其它臟器轉(zhuǎn)移），若同時有多部位轉(zhuǎn)移的歸為最嚴(yán)重組（118例），若同時有淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移，歸為肺轉(zhuǎn)移組（89例），若同時有淋巴結(jié)、肺和骨轉(zhuǎn)移，歸為骨及其它臟器轉(zhuǎn)移組（29例）。M0 ～ M4組性別、年齡比較見表1。

3. 診斷標(biāo)準(zhǔn)

131I清甲后經(jīng)131I全身轉(zhuǎn)移灶顯像并結(jié)合頸部B超、胸部CT、骨掃描、MRI等作綜合評估。無轉(zhuǎn)移組：131I全身顯像無異常131I攝取灶等情況且頸部彩超未見明顯異常;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：131I全身顯像示頸部或上縱隔區(qū)域異常131I攝取灶，頸部彩超或頸胸部CT示相應(yīng)部位有異常淋巴結(jié)，或后期隨訪中有病理學(xué)檢查證實;肺部轉(zhuǎn)移：131I全身顯像示雙肺彌漫性或局灶性異常131I攝取灶，并排除支氣管擴張、肺真菌感染等假陽性。骨及其它臟器轉(zhuǎn)移：131I全身顯像示骨、肝臟、腦、腎等其它臟器的異常131I攝取灶，并在CT、MRI或骨掃描上顯示相應(yīng)部位的占位病變。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布計量資料用表示，多組間比較用方差分析;非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較用秩和檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多重比較采用Bonferroni法校正檢驗水準(zhǔn)，即P < 0.005（0.05/10）為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 M1組、M2組、M3組及M4組（合并為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組）分別與M0組為狀態(tài)變量，以sTg為檢驗變量，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，采用非參數(shù)法計算各自的ROC曲線下面積（AUC），并推算各自的最佳診斷界值點（DCP）。

結(jié)果

一、不同轉(zhuǎn)移組患者sTg水平的比較。

除M3組與M4組之間的sTg值差異無統(tǒng)計學(xué)意義外（Z=-1.116， P = 0.264 > 0.005），其余各組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均< 0.005），見表1。

二、ROC分析

以M1組與M0組為狀態(tài)變量，以 sTg 為檢驗變量，繪制ROC曲線，見圖1A，當(dāng)發(fā)生頸部N1a淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（包括Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)、氣管前、氣管旁、喉前淋巴結(jié)）時，即約登指數(shù)最大（0.621）時，AUC為0.858，DCP為1.8 ng/ml，靈敏度為0.725，特異度為0.896。

以M2組與M0組為狀態(tài)變量，以 sTg 為檢驗變量，繪制ROC，見圖1B，當(dāng)發(fā)生頸部N1b淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[包括單側(cè)、雙側(cè)或?qū)?cè)頸部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)）、咽后及上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移]時，即約登指數(shù)最大（0.905）時，AUC為0.986，DCP 為12.18 ng/ml，靈敏度為0.958，特異度為0.947。

M3組與M4組合并為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組與M0組為狀態(tài)變量，以 sTg 為檢驗變量，繪制ROC，見圖1C，當(dāng)發(fā)生肺、骨及其它臟器等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時，即約登指數(shù)最大（0.962）時，AUC為0.999，DCP為32.45 ng/ml，靈敏度為1.000，特異度為0.976。

討論

Tg作為一種只存在于正常甲狀腺組織和分化型甲狀腺癌細(xì)胞中的大分子糖蛋白，由于非甲狀腺組織內(nèi)無Tg基因轉(zhuǎn)錄的證據(jù)，因此常把它作為甲狀腺組織特有的生化標(biāo)志物[5]。分化型甲狀腺癌以PTC為主，其分化程度高，保留甲狀腺組織的部分功能，具有攝碘及分泌 Tg的能力。在行甲狀腺全切術(shù)及131I 清甲后的患者，機體已沒有分泌Tg的來源，外周血中Tg應(yīng)處于極低水平，當(dāng)Tg水平升高，提示體內(nèi)存在PTC轉(zhuǎn)移灶，因此Tg被作為分化型甲狀腺癌的腫瘤標(biāo)志物，成為了診斷腫瘤殘余及復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)[6]。

Tg值的測定受到一些因素的影響，目前較清楚的是受TgAb、TSH的影響[4]。本研究排除血清TgAb陽性患者，且均在TSH>30 mIU/L的刺激狀態(tài)下測定sTg。

本研究依據(jù)2015年美國ATA發(fā)布的《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》中TNM分期分為無轉(zhuǎn)移組、頸部N1a淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、頸部N1b淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、肺轉(zhuǎn)移組、骨及其它臟器轉(zhuǎn)移組共5組。結(jié)果顯示頸部N1a淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、頸部N1b淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、肺轉(zhuǎn)移組、骨及其他臟器轉(zhuǎn)移組患者血清中sTg水平均高于無轉(zhuǎn)移組。提示行甲狀腺全切術(shù)及131I清甲后的PTC患者，較高水平的sTg往往預(yù)示轉(zhuǎn)移病灶復(fù)發(fā)和殘留[7]。另外結(jié)果也顯示，肺轉(zhuǎn)移組與骨及其它臟器轉(zhuǎn)移組的sTg水平無差異，分析原因可能為骨轉(zhuǎn)移組患者往往伴發(fā)肺轉(zhuǎn)移，兩者之間存在部分重疊，且均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，往往病灶多且分布廣泛，sTg水平均處于較高水平。

本研究中sTg水平預(yù)測頸部N1a淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC AUC為0.858，以1.8 ng/ml為DCP的靈敏度、特異度分別為0.725和0.896。無轉(zhuǎn)移組中有27.5%（39/142）的患者sTg高于DCP 1.8 ng/ml，且最高者為26.91 ng/ml。分析原因：無轉(zhuǎn)移組診斷標(biāo)準(zhǔn)為131I全身顯像無異常131I攝取灶等情況且頸部彩超未見明顯異常，故考慮這部分患者可能存在的腫瘤細(xì)胞攝碘能力喪失但合成Tg功能仍存在或可能存在的腫瘤細(xì)胞以少量彌散的方式存在，尚未成塊，故表現(xiàn)為131I全身顯像無異常131I攝取灶且頸部彩超未見明顯異常[8]。對于該部分患者仍需密切隨訪。

本研究結(jié)果中sTg水平預(yù)測頸部N1b淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC AUC為0.986，以12.18 ng/ml為DCP的靈敏度、特異度分別為0.958和0.947。頸部N1b淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移包括單側(cè)、雙側(cè)或?qū)?cè)頸部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)）、咽后及上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較頸部N1a淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者病灶多為多發(fā)、病灶大小較大且分布廣泛，sTg水平多較頸部N1a淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組高，故sTg DCP較頸部N1a淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組高。

另外本研究中sTg水平預(yù)測肺、骨及其它臟器等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ROC AUC為0.999，DCP為32.45 ng/ml對應(yīng)的靈敏度為1.000，特異度為0.976。本研究得到的DCP 32.45 ng/ml低于文獻(xiàn)報道的DCP 52.75 ng/ml，考慮文獻(xiàn)報道中納入患者為甲狀腺全切術(shù)后、131I治療前，即未行131I清甲，因此較多的甲狀腺腺體殘余可能導(dǎo)致診斷臨界值偏高，且研究對象僅38例，故該文獻(xiàn)結(jié)論尚有一定局限性[6，9]。

ROC AUC表示診斷系統(tǒng)的診斷效能，AUC一般處于0.5 ～ 1.0，AUC值越接近1.0診斷效能越高，本研究結(jié)果提示sTg水平對PTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值更大。

綜上所述，PTC術(shù)后（接受甲狀腺全切除術(shù)+頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)）并行131I 清甲后且TgAb陰性的患者，sTg水平不同程度升高是預(yù)測PTC不同程度轉(zhuǎn)移的靈敏指標(biāo)。sTg水平對于肺、骨及其它臟器等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷價值最大;sTg水平可對PTC不同程度轉(zhuǎn)移的預(yù)測診斷、最佳治療策略的制定及預(yù)后評估提供依據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2018-08-01）

（本文編輯：洪悅民）