何任紅 范建中 邱 玲 鄭碧娥 張吉敏

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510515

臨床上腦損傷的發(fā)病率逐漸增高，據(jù)報(bào)道腦卒中發(fā)病率246.8/10萬人，腦外傷發(fā)病率100/10萬。隨著醫(yī)療救治水平的升高，腦損傷的致殘率居高不下，可達(dá)60%以上，因此改善腦損傷后的腦功能已成為臨床康復(fù)的重點(diǎn)[1-2]。一般認(rèn)為局灶性腦組織的凋亡壞死是引起腦損傷患者功能障礙的主要原因，然而有學(xué)者認(rèn)為腦損傷后神經(jīng)遞質(zhì)功能也會(huì)出現(xiàn)異常，而神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元功能活動(dòng)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，神經(jīng)元的興奮與抑制及其之間的信息交流均需要神經(jīng)遞質(zhì)的參與，如興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-GABA等[3]，因此，通過研究腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)情況可探究腦損傷患者的腦功能。腦電圖是目前評估腦功能的重要方法，依據(jù)腦電圖分級可以大致判斷患者的腦功能狀態(tài)，如通過分析腦電α波功率可以評估患者的認(rèn)知功能[4]。而腦漲落圖(encephalo fluctuo graph，EFG)依據(jù)不同頻率的超慢漲落對應(yīng)著不同的神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)的活動(dòng)情況，可以知道腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)情況[5]。有研究通過探討不同時(shí)間點(diǎn)對腦漲落圖檢查結(jié)果的影響發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)一致性較好，其結(jié)果具有較高信度，可以有效反映腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)情況[6]。由于腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)種類較多，功能復(fù)雜，目前尚無研究報(bào)道哪類神經(jīng)遞質(zhì)與腦損傷患者的EEG結(jié)果存在相關(guān)性。因此，本研究擬通過使用腦漲落圖評估腦損傷患者恢復(fù)期的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，探討基于腦電圖分級的腦功能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系，以期了解神經(jīng)遞質(zhì)在腦損傷恢復(fù)中的作用。

1 資料與方法

1．1病例入選與排除標(biāo)準(zhǔn)回顧分析2016-01—2018-05入住南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的腦損傷患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)MRI或CT確定為顱腦損傷(包括腦卒中和腦外傷)；(2)首次發(fā)病入院；(3)病程3～12個(gè)月；(4)年齡30～65歲；(5)有至少一次的腦漲落圖的評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病前患精神類疾病，如精神分裂、焦慮、抑郁等；(2)檢查中發(fā)現(xiàn)有陳舊性病灶；(3)腦漲落圖評估時(shí)未進(jìn)行腦電圖的檢查；(4)患其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森??；(5)合并心、肝、腎等其他重要臟器疾病。

1．2一般資料經(jīng)篩查，滿足入排標(biāo)準(zhǔn)的患者39例，按照改良腦電圖分級方法[7]，由同一位有經(jīng)驗(yàn)的腦電圖醫(yī)師完成，其中Ⅰ級和Ⅱ級共23例作為腦功能良好組，Ⅲ級及以上16例作為腦功能較差組。2組性別、年齡、病程、疾病類型等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1．3EFG評估方法每例受試者均在屏蔽室中接受用EFG分析儀評估，保證受試者在清醒、安靜、閉目狀態(tài)下采集腦電信號10 min，記錄電極按照國際10-20系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)放置，其中F1、F2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、01、02、F7、F8、T3、T4、T5、T6為檢測電極，雙側(cè)耳點(diǎn)電極為參考電極。采集信號結(jié)束后，刪除不穩(wěn)定信號和干擾信號，然后由儀器自動(dòng)分析得出遞質(zhì)功率、遞質(zhì)相對功率和指數(shù)分析。

1．4分析指標(biāo)本研究中分析的指標(biāo)主要是腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，數(shù)據(jù)直接來源于EFG，分析遞質(zhì)包括γ-GABA、5-HT、去甲腎上腺素、興奮遞質(zhì)3、抑制遞質(zhì)13、谷氨酸、乙酰膽堿、多巴胺和興奮遞質(zhì)6，分析的指標(biāo)是每一個(gè)遞質(zhì)的遞質(zhì)功率、遞質(zhì)相對功率及指數(shù)分析，其中指數(shù)分析包括總功率、運(yùn)動(dòng)指數(shù)、興奮抑制指數(shù)和血管舒縮指數(shù)。遞質(zhì)功率可反映腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量，遞質(zhì)相對功率反映的是遞質(zhì)間的相對值，指數(shù)分析是腦功能的總體反應(yīng)。

1．5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料的組間比較使用卡方檢驗(yàn)；年齡符合正態(tài)分布，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；所有遞質(zhì)的遞質(zhì)功率、遞質(zhì)相對功率及指數(shù)分析不符合正態(tài)分布，應(yīng)用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，并使用四分位距對結(jié)果進(jìn)行描述；使用二分類Logistic回歸分析方法判別不同遞質(zhì)對結(jié)局的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．12組遞質(zhì)功率比較與良好組比較，較差組患者所有遞質(zhì)功率均有所降低，其中5-HT、去甲腎上腺素、興奮遞質(zhì)3、抑制遞質(zhì)13、乙酰膽堿、多巴胺和興奮遞質(zhì)6差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2．22組遞質(zhì)相對功率比較良好與較差組所有遞質(zhì)的遞質(zhì)相對功率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2．32組指數(shù)分析比較與良好組相比，較差組患者總功率顯著降低，興奮抑制指數(shù)、運(yùn)動(dòng)指數(shù)和血管舒縮指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2．4遞質(zhì)功率的二分類Logistic回歸分析使用Logistic回歸分析方法中的全變量模型(Enter法)，分析可以影響結(jié)局的相關(guān)遞質(zhì)，結(jié)果顯示，γ-GABA和5-HT可顯著影響結(jié)局，腦損傷后γ-GABA和5-HT不能恢復(fù)到正常水平可能是腦損傷后恢復(fù)較差的危險(xiǎn)因素。見表5。

3 討論

腦功能障礙是腦損傷后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是影響患者生存質(zhì)量的最主要的問題。一般認(rèn)為腦損傷后缺血、缺氧等引起的神經(jīng)元壞死是造成腦功能障礙的直接原因，故通過改善腦損傷患者的腦功能是臨床上康復(fù)治療的重要方法[8-9]。信息傳遞和處理是大腦的主要功能，腦損傷后出現(xiàn)的功能障礙一般是因神經(jīng)元內(nèi)間的信息傳遞和處理功能被破壞，因此目前的治療方法中有神經(jīng)營養(yǎng)藥物(如神經(jīng)生長因子[10-11])，也有以促進(jìn)神經(jīng)元間聯(lián)系的方法(如磁療[12])。大部分的腦內(nèi)信號傳遞是一種化學(xué)過程[13]，此過程中神經(jīng)遞質(zhì)起重要作用，神經(jīng)細(xì)胞的電生理或生物化學(xué)的改變可引起神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，通過突觸間隙作用于另一細(xì)胞而引起該細(xì)胞的相應(yīng)變化而達(dá)到信號傳遞的目的，因此，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)也可能會(huì)影響腦損傷患者的腦功能恢復(fù)程度[14-15]。

表1 2組一般資料比較

表2 2組遞質(zhì)功率比較

表3 2組遞質(zhì)功率比較

表4 2組指數(shù)分析比較

表5 遞質(zhì)功率的二分類Logistic回歸分析

研究發(fā)現(xiàn)，在腦梗死急性期多種腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)會(huì)出現(xiàn)紊亂，Glu、GABA等遞質(zhì)在腦梗死發(fā)病早期活動(dòng)變化明顯，而強(qiáng)興奮遞質(zhì)、強(qiáng)抑制遞質(zhì)與患者病情相關(guān)[16]。具體到各種功能障礙，卒中后抑郁在腦卒中患者中較為常見，其發(fā)病率可高達(dá)60%[17]。研究認(rèn)為，5-HT的減少是卒中后抑郁發(fā)生的重要原因[18]，而谷氨酸異常則被認(rèn)為與腦卒中患者認(rèn)知功能減退有關(guān)[19]，因此，腦損傷后神經(jīng)遞質(zhì)在腦功能恢復(fù)中的作用不可忽視。腦損傷后由于腦組織的壞死，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多，在損傷早期腦內(nèi)遞質(zhì)濃度會(huì)升高，隨著損傷的恢復(fù)，腦內(nèi)遞質(zhì)會(huì)逐漸降低，如果損傷程度較為嚴(yán)重，則會(huì)因遞質(zhì)合成減少，釋放障礙和受體破壞等，使得腦內(nèi)有效遞質(zhì)濃度會(huì)持續(xù)低于正常水平[20-21]。本研究顯示，腦損傷患者的神經(jīng)遞質(zhì)功率均低于正常值，意味著腦損傷后腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)很難恢復(fù)正常，進(jìn)一步比較不同腦功能恢復(fù)程度患者發(fā)現(xiàn)，腦功能恢復(fù)較好患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)功率顯著高于較差腦損傷者，因此推測腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的差異可能是引起腦損傷患者功能結(jié)局不同的一個(gè)因素。這在相關(guān)研究中也有報(bào)道，當(dāng)谷氨酸能神經(jīng)元活動(dòng)與GABA能神經(jīng)活動(dòng)間的不平衡是引起腦外傷后癲癇原因之一[22]。

雖然本研究顯示腦功能恢復(fù)較好者腦內(nèi)大部分遞質(zhì)均顯著減少，然而這些遞質(zhì)中是否均與腦功能的恢復(fù)具有相關(guān)性，為此我們針對這些遞質(zhì)與腦功能恢復(fù)結(jié)局做了回歸分析，結(jié)果顯示γ-GABA和5-HT是可以顯著影響結(jié)局的神經(jīng)遞質(zhì)，其他遞質(zhì)未見顯著性差異，推想腦損傷后γ-GABA和5-HT的持續(xù)降低是影響腦損傷患者腦功能的恢復(fù)重要因素。γ-GABA是腦內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在腦內(nèi)的分布較為廣泛，主要貯于灰質(zhì)，特別是大腦皮質(zhì)的淺層、小腦皮質(zhì)的浦肯野細(xì)胞層以及紋狀體、黑質(zhì)等處，大腦中40%的突觸是γ-GABA能突觸，GABA大多數(shù)為中間神經(jīng)元，具有重要的神經(jīng)元調(diào)控作用[23-25]。因此，雖然GABA是一類抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，但GABA能神經(jīng)元卻是重要的中間神經(jīng)元，在腦損傷后由于γ-GABA的缺乏，神經(jīng)元間的信息交流會(huì)出現(xiàn)障礙，故GABA的減少會(huì)影響腦損傷后的恢復(fù)程度，類似研究報(bào)道通過上調(diào)GABA系統(tǒng)可以改善腦損傷后的認(rèn)知功能[26-27]。5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其作用與受體類型和分布有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)的受體類型眾多，包括5-HT1A～F、5-HT5A/B、5-HTa、5-HT6、5-HT7等受體，而在中樞系統(tǒng)中的分布也較為廣泛，如海馬、額葉、紋狀體，在腦橋和中腦中也分布較多[28-29]，在大腦神經(jīng)纖維投射中具有重要作用。因此，當(dāng)5-HT缺乏時(shí)，會(huì)影響腦組織的正常功能，進(jìn)而影響腦損傷恢復(fù)程度[30]。也有文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)遞質(zhì)構(gòu)成的內(nèi)環(huán)境對內(nèi)源性的神經(jīng)干細(xì)胞增值會(huì)有調(diào)控作用[31]，因此，神經(jīng)遞質(zhì)在腦損傷后恢復(fù)中的潛在作用不可忽略。

腦損傷恢復(fù)期腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)顯著減少，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)似乎與腦功能的恢復(fù)存在相關(guān)性，而在眾多神經(jīng)遞質(zhì)中γ-GABA和5-HT是影響腦功能恢復(fù)程度的重要遞質(zhì)，因此在腦損傷恢復(fù)期的治療中，可考慮增加γ-GABA和5-HT效能的治療方法。當(dāng)然本研究也存在一些局限性，首先，單一遞質(zhì)與腦功能間未必存在一一對應(yīng)關(guān)系，遞質(zhì)間的相互關(guān)系也是影響腦功能的重要因素，由于缺乏隨機(jī)對照的前瞻性臨床試驗(yàn)，因此尚不能表明直接補(bǔ)充所缺乏的遞質(zhì)就可以改善腦功能；其次，樣本量還是相對不夠，腦電圖分級中由于樣本量不足，尚不能具體分析不同分級與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系，還需進(jìn)一步收集病例做進(jìn)一步探討；最后，EEG作為評價(jià)腦功能損傷程度，雖然具有可靠性，但評價(jià)結(jié)果仍較粗略，針對此些局限性我們將會(huì)持續(xù)研究。