賀國華 王 振 易海波

南華大學附屬長沙中心醫(yī)院，湖南 長沙 410004

腦梗死是一種高患病率、高致殘、高致死率、高復發(fā)率及高額醫(yī)療負擔的疾病。盡管近幾年來由于靜脈溶栓及機械取栓技術的迅速開展，腦梗死預后明顯改善，但仍有部分患者病情進展，急性腦梗死患者住院期間癥狀波動或進行加重，易造成患者家屬不理解及醫(yī)療糾紛，對醫(yī)護造成很大的心理壓力，如何盡量避免疾病反復及進展有重要意義。替羅非班注射液在冠心病治療上效果顯著，而在急性腦梗死治療方面處于探索階段，小樣本臨床研究及回顧性觀察發(fā)現(xiàn)其有效且安全，但缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)。本文收集近1 a 20例急性腦梗死患者使用替羅非班注射液治療的資料，對其進行療效及安全性分析。

1 資料和方法

1．1一般資料收集南華大學附屬長沙市中心醫(yī)院2018-03—2019-02使用替羅非班注射液治療的20例急性腦梗死患者，所有患者行磁共振DWI檢查確定為新發(fā)梗死及通過MRA或CTA完善血管評估。其中男12例，女8例；年齡27～79歲，中位年齡63歲；高血壓18例，糖尿病4例，糖尿病患者均合并高血壓；入院血小板計數(shù)及凝血功能全部正常，其中2例腎功能輕度受損，1例谷丙轉氨酶輕度升高；所有患者為非大面積腦梗死，無急性大血管閉塞；起病后臨床癥狀反復波動后加重10例，起病后臨床癥狀進行性加重10例。

1．2治療方法所有急性腦梗死患者根據(jù)NIHSS≤3分予以阿司匹林腸溶片100～300 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d治療，NIHSS>3分予以阿司匹林腸溶片100～300 mg/d；起病時考慮短暫性腦缺血發(fā)作根據(jù)ABCD2≥4分予以阿司匹林腸溶片100 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d；ABCD2<4分予以阿司匹林腸溶片100 mg/d。發(fā)病4.5 h內(nèi)者予以阿替普酶注射液0.6～0.9 mg/kg靜脈溶栓。靜脈溶栓患者24 h后復查CT排除腦出血加用抗血小板聚集藥物；未進行靜脈溶栓者入院后立即予以抗血小板治療。經(jīng)上述常規(guī)治療20例患者臨床癥狀仍有反復或進行性加重加用替羅非班注射液治療0.15 mg/h，總量5～10 mg。所有患者常規(guī)給予護腦、改善腦循環(huán)等常規(guī)治療，如阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健公司，國藥準字J20130078)、硫酸氫氯吡格雷[賽諾(菲杭)州制藥有限公司，國藥準字J20130083]、替羅非班注射液[武漢遠大(中國)有限公司，國藥準字H20041165]。見表1。

1．3觀察指標使用替羅非班注射液治療前即刻NIHSS評分，治療第7天NIHSS評分，隨訪3個月改良Rankin評分，治療前后血小板計數(shù)及凝血酶原時間。

2 結果

2．1療效進行性加重組治療前NIHSS評分高于波動性組，但差異無統(tǒng)計學意義(t=2.0，P>0.05)。治療后波動性組+進行組NIHSS評分下降，但差異無統(tǒng)計學意義(t=0.24，P>0.05)；波動性組治療后NIHSS評分下降，差異有統(tǒng)計學意義(t=4.4，P<0.05)；進行加重組治療后NIHSS評分增高，但差異無統(tǒng)計學意義(t=0.2，P>0.05)。見表2。

2．2改良Rankin評分3個月隨訪時1例死亡，3例失訪，共隨訪17例，11例改良Rankin評分0～2，良好預后率64%。

2．3安全性所有患者使用替羅非班注射液后均未新發(fā)顱內(nèi)外出血現(xiàn)象；2組治療前后血小板計數(shù)減少，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組治療前后凝血酶原時間有延長，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

卒中已經(jīng)上升為我國第一位死亡原因，其中缺血性腦卒中占腦卒中80%左右，部分急性腦梗死患者雖然經(jīng)積極治療，但癥狀仍進行性加重。關于進展性缺血性腦卒中(progressive ischemic stroke，PIS)目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的定義和診斷標準，大部分認為排除腦水腫的占位效應所致外，神經(jīng)功能缺損癥狀逐漸或間斷加重為進展性腦卒中。相關研究發(fā)現(xiàn)，PIS發(fā)病率為9.8%～35%，約占卒中患者的30%[1]，多伴不同程度神經(jīng)功能缺損癥狀，較非進展性腦梗死病情重及致死率高[2-3]。引起腦梗死進展可能與多因素相關，包括血小板因素，血壓過高或降壓過快、過低，糖尿病史，顱內(nèi)大動脈狹窄或閉塞，短暫性腦缺血發(fā)作，纖維蛋白原增高等[4]，但在顱內(nèi)血管狹窄基礎上形成血栓是主要原因[5-7]。研究顯示，發(fā)病后36 h內(nèi)收縮壓每增加20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卒中進展的危險下降0.66%[8]；也有研究顯示，大血管的狹窄或閉塞及超敏C反應蛋白升高是腦梗死進展的一個獨立的危險因素及預測因子[9-10]。進展性卒中在治療期間病情不斷惡化，嚴重威脅患者的身心健康，是腦血管疾病治療中難度極大的類型[11]。

血小板激活、聚集導致血栓形成，血栓進展是進展性腦梗死主要機制之一，抑制血栓進展可能控制腦梗死進展。目前臨床使用較多的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷等，氯吡格雷要在體內(nèi)轉換，對于慢代謝型患者可能無效；阿司匹林雖無需體內(nèi)轉換，但存在阿司匹林抵抗現(xiàn)象[12]。多項研究證實了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的有效性及安全性[13-16]。替羅非班注射液是血小板GPⅡbⅢa受體拮抗劑，能有效阻止纖維蛋白原與血小板表面的GPⅡbⅢa受體結合，從而抑制血小板聚集[17]，可有效減輕炎癥反應，溶解血栓及防止血栓再發(fā)的作用，能夠改善血管再通率，改善神經(jīng)功能[18]，是目前抑制血小板凝聚作用最快的方法，具有高效、高選擇性、臨床療效確切、高安全性等優(yōu)點[19]。

表1 靜脈溶栓及非靜脈溶栓組藥物使用情況 (n)

表2 各組治療前后NIHSS評分比較

表3 各組血小板計數(shù)及血漿凝血酶原時間比較

研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班注射液治療急性ST抬高心肌梗死能提高血管開通率，改善預后[20-21]。其在缺血性腦血管病中的應用成為近幾年的研究熱點，尚處于探索階段，仍缺乏高質(zhì)量研究，目前還處于超說明書使用狀態(tài)。多項研究證實，替羅非班注射液在急性腦梗死血管內(nèi)介入治療方面有效且安全[22-23]。阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死得到廣泛證實[24-25]，急性腦梗死患者靜脈應用rt-PA 溶栓24 h后再應用替羅非班注射液，能夠更有效預防血管再閉塞[26]，在治療進展性卒中時也具有一定療效[27]，能有效改善進展性腦卒中患者的遠期預后[28]。靜脈溶栓前使用抗血小板聚集治療可能增加出血風險[29-30]，也有部分研究發(fā)現(xiàn)是否使用抗血小板藥物與靜脈溶栓預后無相關性[31-33]。Meta分析發(fā)現(xiàn)，鹽酸替羅非班注射液在改善進展性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損方面療效優(yōu)于對照組，而在改善非進展性卒中患者神經(jīng)功能缺損方面療效與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[34]。研究[35]發(fā)現(xiàn)，在阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷的基礎上聯(lián)合使用小劑量替羅非班注射液[微量泵入0.05 μg/(kg·min)，持續(xù) 72 h]可提高進展性腦梗死患者的療效，改善生活質(zhì)量。研究[36]發(fā)現(xiàn)，在早期腦梗死(發(fā)病6～59 h)患者中，在常規(guī)治療基礎上使用替羅非班注射液組[起初為0.4 μg/(kg·min)，共30 min，繼而保持0.1 μg/(kg·min)的速度靜滴2～3 d]比使用低分子肝素鈣組療效更好，安全性相仿。研究[37]發(fā)現(xiàn)，對于超時間窗未靜脈溶栓的急性腦梗死患者，在常規(guī)治療基礎上加用替羅非班注射液(微量泵持續(xù)泵入替羅非班注射液6 mL/h，泵入6 h，以后每6 h減量2 mL/h，24 h后停用)，能有效改善臨床癥狀，減輕神經(jīng)功能缺損，提高日常生活能力評分。在靜脈溶栓后使用替羅非班注射液注液的安全性有待進一步研究。

對于替羅非班注射液的在急性腦梗死患者中具體使用方法，沒有統(tǒng)一的劑量、療程等規(guī)范，大部分文獻報道是在阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷基礎上使用[38-44]，具體方法為起始30 min內(nèi)滴注速率0.4 μg/(kg·min)，起始負荷量輸注完成后，繼續(xù)以0.1 μg/(kg·min)的速率持續(xù)靜滴，維持時間24～72 h。我們采取的方案是，如果阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷癥狀進行加重時加用替羅非班注射液，或靜脈溶栓后臨床癥狀加重時使用，劑量大部分是0.15 mg/h，維持24 h左右。

通過對本院20例使用替羅非班注射液患者的回顧研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班注射液治療急性進展性腦梗死總體有效，但差異無統(tǒng)計學意義。亞組分析發(fā)現(xiàn)，起病初始癥狀表現(xiàn)為波動性的患者，在靜脈溶栓或常規(guī)抗血小板聚集的基礎上癥狀仍有反復或進展，加用替羅非班注射液后癥狀明顯改善。然而，初始癥狀表現(xiàn)為進行性加重患者，在常規(guī)治療基礎上加用替羅非班注射液的療效不顯著，第7天NIHSS評分還稍有升高，但差異無統(tǒng)計學意義。所有患者無癥狀顱內(nèi)外出血，血小板計數(shù)及凝血酶原時間治療前后變化差異也無統(tǒng)計學意義。急性腦梗死病情進展的因素復雜，2組療效差別可能與患者疾病進展機制不同有關，有待進一步研究。本研究提示，對于癥狀表現(xiàn)為波動性患者，常規(guī)治療后仍有進展，加用替羅非班注射液可能有效。本研究為回顧性研究，有待進一步的隨機雙盲對照研究證實。