盧燕，王晶璞，劉莉紅，馮克娜，鄭美斯

(河北保定市第二醫(yī)院，a 內(nèi)分泌科,b 核醫(yī)學(xué)科,071051)

2型糖尿病是目前臨床內(nèi)分泌科最為常見的疾病，患者除了糖代謝異常外，還可引起機(jī)體多系統(tǒng)慢性并發(fā)癥的發(fā)生，對人類生命健康造成嚴(yán)重威脅[1]。尤其對于合并肥胖癥的2型糖尿病患者而言，由于機(jī)體過多的脂肪分泌多種脂肪因子，可加重患者代謝紊亂，對2型糖尿病疾病發(fā)展進(jìn)程及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2-3]。利拉魯肽是一種胰島素樣肽-1(GLP-1)類似物，該類物質(zhì)主要以葡萄糖依賴的方式刺激機(jī)體分泌內(nèi)源性胰島素，同時可有效抑制胰高血糖素的分泌，從而發(fā)揮其降糖作用，同時有效調(diào)節(jié)胃排空以及食物攝取，對肥胖癥患者的體質(zhì)量減輕具有積極作用[4]。成纖維細(xì)胞生長因子-21(FGF-21)作為目前新發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝因子，其在代謝性疾病調(diào)節(jié)方面具有著重要生理作用[5]。本研究探討分析利拉魯肽治療對初診肥胖2型糖尿病患者FGF-21、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及血清肝酶的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年3月至2017年6月在保定市第二醫(yī)院內(nèi)分泌門診診斷的81例初診肥胖2型糖尿病患者，其中男性46例、女性35例；年齡范圍29～68歲，年齡(45.28±8.39)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)范圍28～35 kg/m2， BMI(30.85±2.94)kg/m2；平均腰圍(96.48±6.95)cm。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組41例、對照組40例，并比較兩組患者臨床資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國糖尿病指南2017版》中2型糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②患者BMI≥28 kg/m2；③患者及家屬均知情且自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能不全患者；②合并糖尿病相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥或糖尿病酮癥患者；③合并心腦血管疾病患者；④合并惡性腫瘤及神經(jīng)系統(tǒng)、精神系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病患者；⑤哺乳期及妊娠期婦女。

1.3 方法 兩組患者均接受統(tǒng)一的糖尿病健康教育，同時采取相同的生活干預(yù)方式、運(yùn)動鍛煉以及飲食控制等。對照組患者給予二甲雙胍(北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司生產(chǎn))，1克/次，2次/天。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予利拉魯肽(丹麥，Novo Nordisk A/S生產(chǎn))皮下注射，0.6毫克/次，1次/天。兩組患者均連續(xù)治療16周，若患者出現(xiàn)低血糖事件，則適當(dāng)降低藥物使用劑量。

1.4 觀察指標(biāo) ① 比較兩組患者前后BMI、空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)變化情況； ② 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者治療前后外周血FGF-21水平；③ 比較兩組患者治療前后血清肝酶水平，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)； ④ 采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測兩組患者治療前后CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞比例。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者體質(zhì)指數(shù)及血糖變化 兩組患者治療后體質(zhì)指數(shù)及血糖均顯著降低(P<0.05)，且治療后觀察組患者顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后外周血FGF-21比較 治療后兩組患者外周血FGF-21水平均顯著降低(P<0.05)，且治療后觀察組患者外周血FGF-21水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者體質(zhì)指數(shù)及血糖變化

注:BMI為體質(zhì)指數(shù);FPG為空腹血糖;2 hPG為餐后2 h血糖

表3 兩組患者治療前后血清肝酶水平比較

注：ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；GGT為γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶

表2 兩組患者治療前后外周血FGF-21水平

注：t1值、P1值為同組內(nèi)治療前后比較結(jié)果；t2值、P2值為兩組間比較結(jié)果

2.3 兩組患者治療前后血清肝酶水平 治療后兩組患者血清肝酶水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療后觀察組患者血清肝酶水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組患者治療前后CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞比例 治療后兩組患者CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞比例較治療前顯著升高(P<0.05)，且治療后觀察組患者CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞比例顯著高于對照組(P<0.05)，詳細(xì)數(shù)據(jù)見其他比較參見表4。

表4 兩組患者治療前后CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞比例

注：t1值、P1值為同組內(nèi)治療前后比較結(jié)果；t2值、P2值為兩組間比較結(jié)果

3 討論

研究[7-10]顯示，肥胖癥既是2型糖尿病發(fā)病的病因之一，同時也是糖尿病患者常見并發(fā)癥之一，此外，2型糖尿病合并肥胖是糖尿病患者引發(fā)心血管疾病的獨(dú)立危險因素[11]。因此目前臨床廣泛認(rèn)為，在治療肥胖2型糖尿病患者過程中，除了關(guān)注患者血糖控制情況外，還需要根據(jù)患者的情況，給予患者適當(dāng)?shù)臏p重治療[12]。相關(guān)藥理研究證實(shí)，利拉魯肽可有效抑制胰島B細(xì)胞的死亡，并促進(jìn)胰島B細(xì)胞的增殖分化，從而可有效刺激機(jī)體合成分泌胰島素，在降低食欲以及攝食量的同時，幫助減輕患者體質(zhì)量[13]。此外，研究顯示，利拉魯肽可有效升高下丘腦弓狀核CARTmRNA水平，從而中度減緩餐后胃排空率，減少患者饑餓感，從而降低體質(zhì)量，并改善胰島素抵抗，有助于機(jī)體良性循環(huán)的形成[14]。

本研究探討分析利拉魯肽治療對初診肥胖2型糖尿病患者FGF-21、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及血清肝酶的影響，研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后體質(zhì)指數(shù)及血糖均顯著降低(P<0.05)，且治療后觀察組患者顯著低于對照組(P<0.05)。與學(xué)者研究報道結(jié)果相似[15]，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療初診肥胖2型糖尿病臨床效果更為顯著，有助于患者體質(zhì)指數(shù)的降低以及血糖的控制。學(xué)者報道顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療方案，可有效改善胰島素抵抗，同時顯著降低患者體質(zhì)量，且86%降低體質(zhì)量為脂肪組織的減少，尤其是腹部內(nèi)臟脂肪的減少[16]。FGF-21是人體肝臟脂質(zhì)代謝的一種重要調(diào)節(jié)因子，肥胖2型糖尿病患者由于存在肥胖、脂質(zhì)代謝障礙等因素，導(dǎo)致機(jī)體FGF-21水平升高。研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者外周血FGF-21降低程度顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示利拉魯肽治療可有效調(diào)節(jié)肥胖2型糖尿病患者脂質(zhì)代謝障礙。轉(zhuǎn)氨酶改變是胰島素抵抗引起肝臟脂質(zhì)代謝異常以及機(jī)體氧化應(yīng)激增加，由于肝細(xì)胞損傷以及肝臟脂肪沉淀所引起的機(jī)體反應(yīng)[17]。研究顯示，血清肝酶學(xué)指標(biāo)，如AST、ALT以及GGT可能提示肝臟脂肪的聚集程度，因此可將其作為胰島素抵抗或肥胖的標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察患者血清肝酶水平改善程度優(yōu)于對照組。提示治療后兩組患者肝臟脂肪有所緩解，機(jī)體狀態(tài)有所改善，其中利拉魯肽聯(lián)合運(yùn)用效果更佳。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是具有免疫調(diào)節(jié)作用的一類T細(xì)胞，Treg細(xì)胞在機(jī)體自身免疫反應(yīng)、免疫平衡調(diào)節(jié)等方面均有著重要作用。目前將CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞作為Treg細(xì)胞[18]。研究顯示，治療后觀察組患者CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞比例較升高程度優(yōu)于對照組。與相關(guān)研究報道[19]結(jié)果相似，肥胖2型糖尿病患者可出現(xiàn)Treg細(xì)胞數(shù)量的顯著下降，同時Terg細(xì)胞異?？赡芘c患者胰島素抵抗存在密切關(guān)系，提示利拉魯肽可有效改善肥胖2型糖尿病患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例。

綜上所述，利拉魯肽治療初診肥胖2型糖尿病可有效降低患者體質(zhì)指數(shù)以及血糖水平，同時降低FGF-21水平、提高調(diào)節(jié)T細(xì)胞比例以及降低血清肝酶水平。