霍景山　黃子健　賀友

[摘要] 目的 觀察補(bǔ)陽還五湯合四妙散配合尿激酶對急性左下肢周圍型下肢深靜脈血栓形成（DVT）患者D-二聚體（D-D）及超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的變化。 方法 選取確診為急性左下肢周圍型DVT并屬濕熱下注型患者60例，并將其隨機(jī)分為研究組（n = 30）和對照組（n = 30）。研究組給予中藥方劑（補(bǔ)陽還五湯合四妙散）和西藥治療（口服利伐沙班14 d+靜脈滴注尿激酶7 d），對照組給予西藥治療（口服利伐沙班14 d+靜脈滴注尿激酶7 d）。兩組患者均在治療前、治療后第1、4、7、11、14天抽血測定D-D及hs-CRP水平。觀察兩組患者治療前后左下肢腫脹、疼痛、色澤、周徑及舌脈等情況。 結(jié)果 研究組中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。研究組治療后第4、7、11、14天D-D水平低于對照組同期，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。研究組治療后第1、4、7、11、14天hs-CRP水平均低于對照組同期，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。 結(jié)論 補(bǔ)陽還五湯合四妙散配合尿激酶治療急性左下肢周圍型DVT的臨床效果優(yōu)于單純西藥治療，其機(jī)制可能與促進(jìn)纖溶系統(tǒng)及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞兩方面有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 補(bǔ)陽還五湯;四妙散;深靜脈血栓;D-二聚體;超敏C-反應(yīng)蛋白

[中圖分類號] R743.33;R542.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）05（c）-0128-04

[Abstract] Objective To observe the changes of Buyang Huanwu Decoction and Simiaosan combined with urokinase on D-dimer （DD） and hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） in patients with acute peripheral deep venous thrombosis （DVT） of left lower extremity. Methods Sixty patients with acute left lower extremity DVT were enrolled in the study. They were randomly divided into study group （n = 30） and control group （n = 30）. The study group was treated with traditional Chinese medicine （Buyang Huanwu Decoction combined with Simiaosan） and Western medicine （oral Rivaroxaban 14 days + intravenous urokinase 7 days）， while the control group was treated with Western medicine （oral Rivaroxaban 14 days + intravenous urokinase 7 days）. The levels of D-D and hs-CRP were measured before treatment and on the 1st， 4th， 7th， 11th and 14th days after treatment in both groups. The swelling， pain， color， circumference and tongue vein of the left lower limb before and after treatment were observed. Results The efficacy of TCM syndromes in the study group was significantly better than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The D-D levels on the 4th， 7th， 11th and 14th day after treatment in the study group were lower than those in the control group， and the differences were highly statistically significant （P < 0.01）. The hs-CRP levels in the study group were lower than those in the control group on the 1st， 4th， 7th， 11th and 14th day after treatment， and the differences were highly statistically significant （P < 0.01）. Conclusion The clinical efficacy of Buyang Huanwu Decoction combined with Simiaosan combined with urokinase in the treatment of acute peripheral DVT of left lower extremity is better than that of Western medicine alone. Its mechanism may be related to the promotion of fibrinolysis system and the protection of vascular endothelial cells.

[Key words] Buyang Huanwu Decoction; Simiaosan; Deep venous thrombosis; D-dimer; Hypersensitive C-reactive protein

下肢深靜脈血栓形成（DVT）已成為高發(fā)的血管疾病之一，其最致命的是急性肺栓塞（PE）[1]。下肢DVT急性期血栓為新鮮血栓，易于溶解，因此下肢DVT急性期治療主張早期無溶栓禁忌證者，及早行藥物溶栓。本研究探討中西醫(yī)結(jié)合治療急性左下肢周圍型DVT與單純西藥治療的差異性及中藥治療的有效性，為開展中西醫(yī)結(jié)合治療急性下肢DVT提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月～2018年3月廣東省佛山市中醫(yī)院外一科診斷為急性左下肢周圍型DVT且中醫(yī)證型為濕熱下注型患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，每組各30例。兩組性別、年齡、發(fā)病時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 研究組 ?①基礎(chǔ)治療：絕對臥床，抬高患肢（高出心臟平面約25 cm）;并在患肢腘窩下放置枕墊，使膝關(guān)節(jié)保持屈曲呈10°左右，囑患者每日主動做踝關(guān)節(jié)背伸跖屈活動。②抗凝治療：口服利伐沙班（拜耳醫(yī)藥保健股份公司，批號：BXHSHT2），15 mg、2次/d，治療2周。③溶栓治療：50萬U尿激酶（南京南大藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：20170214）加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液中。于患肢足背淺靜脈滴注，并在患側(cè)踝關(guān)節(jié)上扎止血帶，1次/d，治療1周。④中藥治療：口服補(bǔ)陽還五湯合四妙散中藥湯劑：黃芪50 g、薏苡仁30 g、酒川芎15 g、桃仁15 g、赤芍15 g、甘草泡地龍15 g、蒼術(shù)15 g、黃柏15 g、牛膝15 g、當(dāng)歸10 g、紅花10 g。1劑/d，約200 mL，于早、晚餐后各服100 mL，治療2周。

1.2.2 對照組 ?給予每日約200 mL溫開水替代中藥治療，早、晚餐后各服100 mL，治療2周?；A(chǔ)治療、抗凝治療、溶栓治療的方法同研究組。

1.3 臨床觀察

1.3.1 每日詢問患者患肢疼痛情況 ?觸摸雙下肢皮膚溫度，觀察雙下肢皮膚色澤。

1.3.2 測量患側(cè)與健側(cè)各自周徑 ?于雙側(cè)髕骨底上方15 cm與雙側(cè)脛骨結(jié)節(jié)下方15 cm處測量患側(cè)與健側(cè)各自大腿、小腿的周徑，對比雙側(cè)的周徑差。

1.3.3 隨時觀察有無顱內(nèi)出血、PE等嚴(yán)重并發(fā)癥 ?詢問有無劇烈頭痛、頭暈、偏身運(yùn)動、感覺障礙等顱內(nèi)出血表現(xiàn);詢問有無呼吸困難、咳嗽咯血、劇烈胸痛、暈厥、發(fā)熱等表現(xiàn)。

1.3.4 不良反應(yīng) ?觀察用藥過程中有無過敏反應(yīng)，如皮疹、皮膚瘙癢等;觀察用藥后尿潛血及大便隱血試驗(yàn)是否陽性;觀察皮膚、黏膜有無出血表現(xiàn)。如出現(xiàn)以上情況，立即停藥并作相應(yīng)處理。

1.4 血液學(xué)指標(biāo)

兩組均于治療前及治療后第1、4、7、11、14天抽血檢測D-二聚體（D-D）及超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。D-D檢測：采用乳膠凝集法，試劑盒為美國Beckman公司生產(chǎn)，正常值為0～1.0 μg/mL。hs-CRP檢測：使用LEADMAN生產(chǎn)的試劑盒，采用免疫比濁法，正常值為0～10 mg/L。均由專人嚴(yán)格依照流程操作。

1.5 療效評價

癥狀量化評分標(biāo)準(zhǔn)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)均參照2015年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會周圍血管疾病專業(yè)委員會修訂的《下肢深靜脈血栓形成診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]。參照尼莫地平法，中醫(yī)癥候療效積分=[（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分]×100%。見表2～3。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，符合正態(tài)分布且方差齊，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合則采用秩和檢驗(yàn);計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)癥候療效比較

研究組中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z = 2.563，P < 0.05）。見表4。

2.2 兩組治療前后D-D水平比較

研究組治療后第4天的D-D水平高于對照組同期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。研究組治療后第7、11、14天的D-D水平均低于對照組同期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。研究組治療后第4天及對照組治療后第4、7天的D-D水平高于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。研究組治療后第7、11、14天及對照組D-D水平在治療后第11、14天的D-D水平均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。見表5。

2.3 兩組治療前后hs-CRP水平比較

研究組治療后第1、4、7、11、14天hs-CRP水平均低于對照組同期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。兩組治療后第1、4、7、11、14天hs-CRP水平均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。見表6。

3 討論

3.1 中藥方解及選方依據(jù)

3.1.1 補(bǔ)陽還五湯 ?補(bǔ)陽還五湯出自王清任所著的《醫(yī)林改錯》。具有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)之效。全方補(bǔ)而不膩，化瘀又不傷正，為補(bǔ)而兼通的益氣活血名方。如今該方不僅僅運(yùn)用于中風(fēng)后遺癥，而且在肺系、心系、脾胃系統(tǒng)等方面也取得不錯的療效[3]。雖然多個系統(tǒng)、多個臟器的癥狀千差萬別，但運(yùn)用此方時需銘記應(yīng)以氣虛血瘀為病機(jī)。本研究辯證選取以氣虛是本，濕熱、瘀血是標(biāo)的患者來納入標(biāo)準(zhǔn)，充分體現(xiàn)異病同治、辨證施治的獨(dú)特思維?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[4-7]表明，補(bǔ)陽還五湯具有改變血液流變學(xué)，改善局部微循環(huán)的作用。同時研究[8]還發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯通過與抗凝血酶結(jié)合來滅活凝血因子，并可抑制血小板的聚集，從而產(chǎn)生抗凝及抑制血栓形成的臨床效果。此外，補(bǔ)陽還五湯還可通過對內(nèi)環(huán)境的調(diào)控以及促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的歸巢，從而修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮[9]。故本研究基于古人對臨床的療效觀察及現(xiàn)代藥理的角度選方，運(yùn)用于下肢深靜脈血栓的治療。

3.1.2 四妙散 ?四妙散來自《成方便讀》。方由黃柏、蒼術(shù)、牛膝、薏苡仁組成。諸藥配伍，共奏清熱、利濕、活血之效，是治療濕熱下注證的經(jīng)典方劑。黃柏苦寒，走下焦，適用下肢足膝疼痛者;蒼術(shù)苦溫，除下肢之濕，配合牛膝，既補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨，又引血下行，利濕通淋;薏苡仁有清熱利濕之功，諸藥配伍，清熱利濕效果明顯，為治療濕熱下注之良方?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[10]表明，黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁、牛膝均具有明顯的抗炎作用。對下肢深靜脈血栓所致的紅腫熱痛等癥具有很好的緩解作用。

本研究兩組患者治療前患肢的癥狀無顯著性差異，經(jīng)治療后，兩組的癥候積分均下降，但研究組的積分下降更明顯，明顯優(yōu)于對照組（P < 0.05），提示補(bǔ)陽還五湯合四妙散治療左下肢周圍型DVT在癥狀改善方面較單純西藥治療更具優(yōu)勢。四妙散具有抗凝、抗炎、修復(fù)血管內(nèi)皮，從而多方面共同產(chǎn)生治療作用。

3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)臨床意義

3.2.1 D-D ?D-D檢測水平對發(fā)現(xiàn)和診斷DVT具有良好的特異性及敏感性[11-13]。Cheng等[14]通過對265例急性腦出血患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，若同時合并DVT，則合并DVT患者的D-D水平明顯高于無合并D-D的患者（P < 0.01），提示D-D是DVT的準(zhǔn)確預(yù)測因子。本研究兩組的D-D水平呈現(xiàn)相同趨勢（先上升后下降），但研究組D-D的峰值較對照組更早出現(xiàn)，提示研究組溶栓最強(qiáng)作用點(diǎn)更快出現(xiàn)，從而可以反映補(bǔ)陽還五湯合四妙散配合尿激酶治療左下肢周圍型急性下肢DVT的臨床效果更明顯。

3.2.2 hs-CRP ?Kim等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥作用下，機(jī)體會增加血栓形成的風(fēng)險，并且血管內(nèi)皮細(xì)胞在炎性因子的作用下出現(xiàn)功能障礙、損傷、凋亡，也加速血栓的形成[16]。hs-CRP作為一個超急性期炎癥指標(biāo)，在一定程度上對于DVT發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的預(yù)測提供臨床價值。楊正貴[17]通過對300例下肢骨折的患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，150例合并DVT的患者于術(shù)后24、48、72 h檢測hs-CRP，與同時點(diǎn)未合并DVT的150例下肢骨折患者比較發(fā)現(xiàn)，DVT組hs-CRP水平在各個時間點(diǎn)均明顯高于未合并DVT組（P < 0.05），認(rèn)為hs-CRP對判斷早期DVT形成具有臨床指導(dǎo)意義。本研究兩組患者用藥后hs-CRP水平均呈現(xiàn)下降趨勢，醫(yī)師兩種方法均能降低炎性反應(yīng)，其機(jī)制可能與下調(diào)炎性因子水平，從而間接保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)，在臨床上表現(xiàn)為延緩或減少血栓的形成。研究組在治療后第1、4、7、11、14天的hs-CRP水平均較對照組低，表明研究組更能降低機(jī)體的炎性反應(yīng)，從而阻止血栓的進(jìn)一步發(fā)展。

綜上所述，本研究通過檢測D-D及hs-CRP的變化，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯合四妙散具有促進(jìn)機(jī)體纖溶系統(tǒng)，并可能通過下調(diào)炎性因子，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等機(jī)制發(fā)揮溶栓作用，臨床療效明顯優(yōu)于單純西藥治療，值得臨床推廣及運(yùn)用。

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（收稿日期：2018-06-07 ?本文編輯：王 ? 蕾）