許 可，方繼良

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

針灸歷史悠久，療效顯著，作為一種非藥物替代療法已在183個(gè)國家和地區(qū)使用。2016年，巴西里約奧運(yùn)會(huì)期間經(jīng)絡(luò)穴位拔罐術(shù)廣獲美譽(yù)。2018年，美國特朗普政府簽署一項(xiàng)法案，推薦非藥物療法包括針灸應(yīng)用于疼痛治療。針灸已走向世界，但其作用原理仍有待闡明。多年來，眾多學(xué)者試圖利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)探索針灸治療的生理生化等機(jī)制。

fMRI于20世紀(jì)90年代初期問世，目前關(guān)于fMRI在中醫(yī)針灸作用機(jī)制方面的研究，取得了令人矚目的進(jìn)展，fMRI也成為了揭示針灸“密碼”的“現(xiàn)代望診”技術(shù)。本文以穴位特異性、針刺不同模式、針刺治療疾病機(jī)制為關(guān)鍵詞，并以抑郁癥為例，結(jié)合課題組的研究歷程及體會(huì)，做一簡單述評(píng)。

1 fMRI能顯示針刺信息在腦內(nèi)的變化規(guī)律

傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，人體的14條經(jīng)脈上共362處經(jīng)典穴位，針刺不同穴位可治療不同疾病。然而，由于經(jīng)絡(luò)無法通過解剖學(xué)認(rèn)知，故學(xué)界對(duì)其是否存在、作用機(jī)制、穴位刺激后信息是否傳到大腦、如何在大腦內(nèi)產(chǎn)生效應(yīng)等問題，一直存在爭(zhēng)議。20世紀(jì)90年代中期，麻省總醫(yī)院的華裔學(xué)者Hui教授（中文名許健生）等［1］首次采用fMRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)穴位實(shí)時(shí)刺激產(chǎn)生了腦內(nèi)同步信號(hào)，打破了針灸是安慰劑等的既往觀點(diǎn)，使其腦科學(xué)基礎(chǔ)效應(yīng)可視化。隨后，我國放射學(xué)界元老——目前已逾百歲的北京醫(yī)院李果珍教授，在2000年帶領(lǐng)她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了手針刺激足三里穴時(shí)的腦功能激活信號(hào)［2］，實(shí)驗(yàn)結(jié)果振奮了國內(nèi)放射界及針灸界的同行們。fMRI這項(xiàng)無創(chuàng)、可視化技術(shù)顯示了針刺信息在腦內(nèi)的變化過程。近年來，fMRI針灸腦機(jī)制方面的研究在國內(nèi)科技學(xué)術(shù)期刊、國際SCI期刊上發(fā)表的論文數(shù)量直線上升，成為中西醫(yī)結(jié)合影像研究的成功范例。

2 頭針、手針與電針、體針與耳針激發(fā)的腦功能圖譜的區(qū)別

筆者課題組在國內(nèi)外較早主持及參與了多項(xiàng)fMRI針灸腦機(jī)制這一國際前沿的多學(xué)科交叉研究項(xiàng)目，系統(tǒng)地研究了手針與電針、體針與耳針的腦成像變化。2001、2005年先后與德國亞琛工業(yè)大學(xué)醫(yī)院、美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院合作實(shí)驗(yàn)，成功在 Neuroradiology、Human Brain Mapping雜志上發(fā)表論文，提出了手針針刺調(diào)制“邊緣葉-旁邊緣葉-新皮層網(wǎng)絡(luò)”的學(xué)說［3］，此網(wǎng)絡(luò)在人類認(rèn)知、情緒、記憶調(diào)節(jié)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定過程中起到中樞調(diào)節(jié)作用，為針刺療效腦機(jī)制提供了新的科學(xué)依據(jù)，引起了國際同行關(guān)注。后又研究了不同經(jīng)絡(luò)、組織、節(jié)段配對(duì)組穴的fMRI變化［4-5］；分別分析了留針時(shí)、電針時(shí)、電針后的腦功能狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)了腦功能的動(dòng)態(tài)變化，觀察到電針穴位激活了“邊緣葉-前額葉網(wǎng)絡(luò)”。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，電針耳內(nèi)臟穴區(qū)（耳甲迷走神經(jīng)區(qū)）產(chǎn)生腦干孤束核、藍(lán)斑核、邊緣葉結(jié)構(gòu)顯著負(fù)激活效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了耳針通過腦干“孤束核-邊緣葉”通路作用于抑郁癥的特征腦區(qū)。

3 fMRI可揭開針刺治療抑郁癥的“腦密碼”

fMRI技術(shù)發(fā)源于美國，最早應(yīng)用于針灸研究也是在美國。但由于美國等西方國家的針灸臨床研究難以獲得批準(zhǔn)，研究規(guī)模較小。近年來，國內(nèi)學(xué)者將fMRI技術(shù)應(yīng)用于抑郁癥、功能性消化不良、面癱、疼痛、腦中風(fēng)等疾病的針灸治療腦機(jī)制研究中，在國際上引起矚目。

抑郁癥是發(fā)病率逐年增加的全球性精神衛(wèi)生疾病，藥物治療是其治療的基本手段，但藥物治療具有起效周期較長、有戒斷效應(yīng)等不利因素。隨著fMRI和神經(jīng)電生理技術(shù)的開發(fā)與利用，人腦活動(dòng)數(shù)據(jù)的采集已成為可能。抑郁癥患者的情緒低落與杏仁核、紋狀體、扣帶皮層及前額葉皮層等大腦區(qū)域的異常神經(jīng)活動(dòng)顯著相關(guān)，其神經(jīng)活動(dòng)及功能連接已成為預(yù)測(cè)抑郁癥及其治療療效的生物學(xué)標(biāo)志。針刺治療抑郁癥療效較好且不良反應(yīng)小，已納入美國內(nèi)科學(xué)會(huì)最新臨床實(shí)踐指南。

針刺臨床取百會(huì)、印堂、四神聰?shù)妊ㄒ越∧X醒神、舒肝解郁、調(diào)暢情志。鄧德茂等［6］在頭針治療抑郁癥fMRI研究方面重點(diǎn)探討了針刺抑郁癥患者百會(huì)穴激活的腦功能區(qū)及對(duì)腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用。

近幾年的臨床實(shí)踐證實(shí)腹針療法能夠有效改善抑郁癥狀。腹部臟器可產(chǎn)生腦腸肽，通過影響免疫因子和腸神經(jīng)系統(tǒng)從而反饋調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)；Wang Zongjian等［7］對(duì)抑郁癥行腹部針刺治療后發(fā)現(xiàn)，患者杏仁核與扣帶皮層、紋狀體與前額葉皮層的功能連接強(qiáng)度顯著增強(qiáng)，與抑郁量表得分減少呈顯著負(fù)相關(guān)。這一結(jié)果提示，腹針刺激對(duì)情緒網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生了調(diào)節(jié)作用。

刺激頸部迷走神經(jīng)療法對(duì)高血壓、糖尿病、藥物抵抗型癲癇及抑郁癥有一定療效。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1997年正式批準(zhǔn)迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS）用于難治性癲癇治療，2005年又批準(zhǔn)其作為難治性抑郁癥的補(bǔ)充替代療法。但此療法需在頸部放置刺激器，存在一定的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)代解剖學(xué)認(rèn)為，迷走神經(jīng)在外耳有一分支，即迷走神經(jīng)耳支，主要分布于外耳道及耳甲區(qū)，這就是刺激外耳道引起咳嗽、惡心的原因。由此學(xué)者們［8］自21世紀(jì)初提出了非損傷性迷走神經(jīng)刺激術(shù)（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，tVNS或taVNS），并證實(shí)通過外耳刺激確能產(chǎn)生“迷走神經(jīng)效應(yīng)”。在此基礎(chǔ)上，中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所朱兵、榮培晶等結(jié)合耳針，研制了綜合耳針及現(xiàn)代迷走神經(jīng)刺激特征的刺激儀；近年來，在國際上較早進(jìn)行了經(jīng)耳甲迷走神經(jīng)表皮電針刺激術(shù)的系列研究；初步研究顯示這一原創(chuàng)的中西醫(yī)結(jié)合治療手段具有操作簡單、療效確切、價(jià)格低廉、安全無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，且適宜人群較VNS廣泛，同時(shí)也使患者避免了額外的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

筆者團(tuán)隊(duì)在療效觀察的基礎(chǔ)上，通過健康志愿者的fMRI研究，發(fā)現(xiàn)taVNS產(chǎn)生了孤束核-邊緣葉腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)制效應(yīng)，為taVNS治療抑郁癥等的腦中樞機(jī)制打下基礎(chǔ)［9］；并進(jìn)一步研究了抑郁癥患者的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)與全腦的功能連接［10］。治療4周后，與假taVNS組相比，taVNS組中腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與前島葉、海馬旁的腦功能連接減低；腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與前額葉、前扣帶回膝部、前額葉眶回之間的功能連接增強(qiáng)，功能連接增強(qiáng)腦網(wǎng)絡(luò)與24項(xiàng)Hamilton抑郁評(píng)分量表（HAMD）積分減少明顯相關(guān)，且taVNS可顯著調(diào)節(jié)抑郁癥患者腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接。進(jìn)一步采用種子點(diǎn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析，與假taVNS組相比，taVNS組中右杏仁核-左背外側(cè)前額葉皮層之間腦功能網(wǎng)絡(luò)的功能連接增強(qiáng)，與臨床HAMD總積分減少，特別是與焦慮和延遲分量表的積分減少明顯相關(guān)［11］。說明taVNS可調(diào)節(jié)情緒及認(rèn)知腦功能網(wǎng)絡(luò)。在抑郁癥taVNS間斷刺激任務(wù)態(tài)fMRI研究［12］中，發(fā)現(xiàn)taVNS組第1次刺激期間的前島葉皮層激活水平與4周治療結(jié)束時(shí)的臨床改善顯著相關(guān)。表明前島葉皮層fMRI活動(dòng)可作為腦皮層影像學(xué)特征標(biāo)簽，早期預(yù)測(cè)taVNS的療效。

綜上，本課題組研究了耳針迷走神經(jīng)刺激儀治療抑郁癥的fMRI腦網(wǎng)絡(luò)變化，證實(shí)了電針耳甲部迷走神經(jīng)在臨床上可有效治療輕中度抑郁癥，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)耳針治療抑郁癥的機(jī)制是調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)功能狀態(tài)，從而改變腦內(nèi)的情感情緒控制中樞。taVNS產(chǎn)生了與既往手術(shù)植入式迷走神經(jīng)刺激研究相似的腦效應(yīng)，產(chǎn)生了廣泛的邊緣葉腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)制效應(yīng)。更重要的是，直接觀察到taVNS對(duì)腦干多個(gè)核團(tuán)，包括迷走神經(jīng)核、三叉神經(jīng)核及藍(lán)斑核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、黑質(zhì)等的效應(yīng)，為taVNS技術(shù)的中樞通路提供了新的證據(jù)，為深入研究奠定基礎(chǔ)。先后在國際上發(fā)表論文多篇，特別是發(fā)表在著名的精神醫(yī)學(xué)雜志Biological Psychiatry上，受到國內(nèi)外患者及醫(yī)師的熱議。另外，課題組還初步研究［13］發(fā)現(xiàn)，手針可有效治療功能性消化不良，發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟調(diào)節(jié)腦區(qū)的功能連接與臨床癥狀評(píng)分變化相關(guān)聯(lián)，并與腦腸軸的血清胃泌素、胃鋇餐造影動(dòng)力指數(shù)改善相對(duì)應(yīng)。

總之，針灸機(jī)制的研究集合了fMRI技術(shù)、信息處理、針灸等多學(xué)科。fMRI研究初步探索了針刺本身腦效應(yīng)及針刺治療部分疾病的腦機(jī)制，其作為針灸機(jī)制在人腦器官水平研究的重要技術(shù)，將起到越來越重要的作用，并最終指導(dǎo)臨床實(shí)踐。雖然針刺fMRI研究取得一些階段性進(jìn)展，但尚存在不足，突出的是缺乏規(guī)范化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和操作標(biāo)準(zhǔn)，許多因素均可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性：①目前的針刺研究僅同時(shí)研究一兩個(gè)穴位的效應(yīng)，而實(shí)際臨床治療中常采取多個(gè)穴位同時(shí)刺激，在體內(nèi)存在著疊加作用；②不同實(shí)驗(yàn)研究中，所采用的針刺手法、刺激強(qiáng)度、頻率、針刺深度、得氣感不同，均對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響；③關(guān)于針刺作用的物質(zhì)基礎(chǔ)與效應(yīng)關(guān)系、針刺信號(hào)如何引起腦內(nèi)神經(jīng)信息的變化、這種變化是否具有自身規(guī)律性，又受哪些因素影響目前尚不清晰；④多為小樣本研究，而在復(fù)雜的生物體內(nèi)，病理狀態(tài)與生理狀態(tài)的結(jié)果是否一致還有待進(jìn)一步研究。因此，在今后的研究中，需制訂標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)規(guī)范、控制影響因素，增加樣本量、多穴位針刺及進(jìn)行更多病理狀態(tài)下的研究，以保證研究結(jié)果的可靠性，進(jìn)一步揭示針刺的作用機(jī)制。