郭曄，白春梅，李志銘 綜述，郭曄 審校

200120 上海，同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院·上海市東方醫(yī)院 腫瘤科(郭曄)；100032 北京，北京協(xié)和醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科(白春梅)；510060 廣州，中山大學(xué)腫瘤防治中心 腫瘤內(nèi)科(李志銘)

頭頸部鱗癌(squamous cell carcinoma of head and neck,SCCHN)是常見惡性腫瘤之一。據(jù)估算，2016年全球約有65萬新發(fā)唇、口腔和咽喉癌患者，約有36萬患者因這些部位的癌癥死亡[1]。其中90%以上的病理類型為鱗癌[2]。2015年，中國約有新發(fā)唇、口腔、咽喉癌癥(除外鼻咽癌)患者74 500例，死亡患者36 600例[3]。近年來，歐美國家人乳頭瘤狀病毒(human papillomavirus,HPV)相關(guān)口咽癌發(fā)病率明顯上升[4]。中國2003～2007年期間口咽癌發(fā)病率略有升高[5]。近期發(fā)表的薈萃分析顯示，在28項臨床研究中納入的2 896例SCCHN中國患者中，HPV 16感染陽性率為24.7%[6]。

超過60%的SCCHN患者在確診時為局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病(UICC/AJCC TNM III期和IV期)[7-8]。傳統(tǒng)手術(shù)、放化療等治療手段用于晚期患者的效果仍有待提高，5年總生存(overall survival, OS)率< 50%[9]。局部晚期SCCHN患者接受標準治療后局部/區(qū)域性腫瘤復(fù)發(fā)率約為50%～60%[10]，遠處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率約為4%～26%[11]。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性SCCHN患者可選的治療方式和治療效果非常有限，存在較大的未滿足治療需求，而免疫治療為這些患者提供了新的治療選擇和改善預(yù)后的希望。本文將首先概述復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN的治療演變和全身治療現(xiàn)狀，然后對這一人群的免疫治療現(xiàn)狀作一介紹。

1 復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN治療的演變和現(xiàn)狀

表1展示了在美國和歐洲獲批的SCCHN全身治療藥物概況。從最初的抗腫瘤代謝藥，到基于鉑類的聯(lián)合化療，再到腫瘤靶向治療藥物，直至近年來獲批的免疫檢查點抑制劑，SCCHN的全身治療已經(jīng)歷了多個階段的演變[12]。

表1 晚期SCCHN的全身治療藥物

藥物適應(yīng)證FDA獲批時間EMA獲批時間甲氨蝶呤晚期SCCHN1959年不詳羥基脲聯(lián)合同步放化療用于局部晚期SCCHN1967年不詳博來霉素晚期SCCHN1973年不詳順鉑+多西他賽+5-氟尿嘧啶不可切除的局部晚期SCCHN的誘導(dǎo)化療2006年2007年西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療用于局部晚期SCCHN聯(lián)合化療用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN2006年2006年2006年2008年納武利尤單抗含鉑化療期間或其后發(fā)生疾病進展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN2016年2017年帕博利珠單抗含鉑化療期間或其后發(fā)生疾病進展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN2016年2018年

EMA：歐洲藥品管理局；FDA：美國食品和藥品監(jiān)督管理局；SCCHN：頭頸部鱗癌。

盡管如此，復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者的治療仍存在較大挑戰(zhàn)。僅少數(shù)復(fù)發(fā)SCCHN患者有條件再次接受根治性手術(shù)或放療，大多數(shù)復(fù)發(fā)和所有轉(zhuǎn)移性SCCHN患者需要接受全身治療或最佳支持治療[13]。

化療方案通常需要根據(jù)患者的具體瘤種、體能狀態(tài)和治療目標個體化制定。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[2]推薦的一線聯(lián)合治療方案包括順鉑/卡鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)和西妥昔單抗、順鉑/卡鉑聯(lián)合多西他賽/紫杉醇、順鉑/卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗、順鉑聯(lián)合5-FU、順鉑/卡鉑聯(lián)合多西他賽/紫杉醇和西妥昔單抗、順鉑聯(lián)合吉西他濱以及卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗。對聯(lián)合治療耐受不佳的患者可選擇順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西他賽、5-FU、甲氨蝶呤、西妥昔單抗、吉西他濱或卡培他濱作為一線單藥治療[2]。但一線全身治療的應(yīng)答維持時間有限，在III期臨床試驗中，接受鉑類聯(lián)合5-FU和西妥昔單抗一線治療患者的中位OS為10.1個月，中位無進展生存時間(progression-free survival,PFS)為5.6月[14]。

對于一線鉑類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN，目前國內(nèi)缺乏標準的治療方案[13]。NCCN指南[2]建議，非鼻咽癌SCCHN患者鉑類藥物治療失敗后可優(yōu)選納武利尤單抗(1類推薦)、帕博利珠單抗(2A類推薦)，也可在上述聯(lián)合或單藥方案中選擇既往未使用過的藥物或阿法替尼。

2 復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN免疫治療現(xiàn)狀

近年來免疫治療發(fā)展迅速，已有多種藥物獲批用于不同的實體和血液腫瘤。以納武利尤單抗和帕博利珠單抗為代表的免疫檢查點程序性細胞死亡受體-1(programmed cell death-1,PD-1)抑制劑可有效改善鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者的生存預(yù)后，同時具有較好的安全性，突破了自西妥昔單抗以來近10年無新藥獲批的瓶頸。

2.1 鉑類治療失敗的挽救治療

2.1.1 納武利尤單抗 在前瞻性III期隨機對照臨床試驗CheckMate-141研究[15]中，含鉑化療后6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者(n=361)接受納武利尤單抗治療后，生存結(jié)局優(yōu)于研究者選擇的標準單藥化療對照組，中位OS分別為7.5月和5.1月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)，1年OS率分別為36.0%和16.6%。兩組患者6個月PFS率分別為19.7%和9.9%，客觀緩解率(objective response rate,ORR)分別為13.3%和5.8%?；谠谥衅诜治鰰r提前達到預(yù)設(shè)的臨床終點(OS)，納武利尤單抗提前獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)審批。亞洲患者亞組(n=34)中接受納武利尤單抗治療和對照組患者的中位OS分別為9.5月和6.2月(HR=0.50,95%CI:0.17～1.48)，ORR分別為26.1%和0%[16]。CheckMate-141研究的2年隨訪[17]結(jié)果顯示，接受納武利尤單抗治療的患者OS與對照組相比持續(xù)改善，中位OS分別為7.7月和5.1月(HR=0.68,95%CI:0.54～0.86)，估算2年OS率分別為16.9%和6.0%，中位緩解持續(xù)時間(duration of response,DOR)分別為9.7月和4.0月。該長期隨訪研究還評估了PD-1配體PD-L1的表達比例和HPV對療效的影響。結(jié)果顯示，無論PD-L1表達≥1%還是<1%納武利尤單抗治療均有生存獲益——在PD-L1≥1%患者中，納武利尤單抗治療組和對照組的中位OS分別為8.2月和4.7月(HR=0.55,95%CI:0.39～0.78)；在PD-L1<1%患者中，兩組的中位OS分別為6.5月和5.5月(HR=0.73,95%CI:0.49～1.09)，HPV陰性和陽性患者也表現(xiàn)出相似的獲益[17]。

在安全性方面，納武利尤單抗治療組患者3～4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低于對照組(總?cè)巳海?3.1%vs35.1%；亞洲患者：8.7%vs27.3%)，常見不良事件包括疲勞、惡心、皮疹、食欲減退和瘙癢[15-16]。納武利尤單抗組和單藥化療組不良反應(yīng)特征有明顯不同。單藥化療組3～4級不良反應(yīng)主要為中性粒細胞減少(7.2%)和貧血(4.5%)，納武利尤單抗組主要為疲勞(2.1%)和脂肪酶升高(1.7%)。與納武利尤單抗組相比，單藥化療組有更多患者因治療相關(guān)不良事件停藥(4.2%vs9.0%)[17]。

此外，在納武利尤單抗治療期間，患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(health-related quality of life,HRQoL)相對穩(wěn)定，而單藥化療組患者HRQoL明顯下降。與單藥化療對照組相比，納武利尤單抗治療可延長SCCHN患者的HRQoL衰退時間[18]。

2.1.2 帕博利珠單抗 在前瞻性III期隨機對照臨床試驗KEYNOTE-040研究[19]中，含鉑化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者(n=247)接受帕博利珠單抗治療，OS較對照組(接受研究者選擇的標準單藥化療)延長。在既定的最終分析時，兩組患者的中位OS分別為8.4月和7.1月，HR為0.82，未達到研究方案既定的主要有效性終點(HR0.80)。在確認了12例最終分析時狀態(tài)不明患者的生存信息后，兩組患者的中位OS分別調(diào)整為8.4月和6.9月(HR=0.80,P=0.016)，1年OS率分別為37.0%和26.5%。兩組患者的緩解率分別為14.6%和10.1%(P=0.061)，中位DOR分別為18.4月和5.0月[19]。

SCCHN患者的PD-L1狀態(tài)對帕博利珠單抗的治療效果有一定影響。在PD-L1陽性聯(lián)合評分(combined positive score,CPS;定義為所有PD-L1陽性細胞除以腫瘤細胞總數(shù)乘以100)≥1分的患者中，帕博利珠單抗與對照組相比可改善生存結(jié)局(中位OS：8.7月vs7.1月，名義P=0.005)；而在PD-L1 CPS<1分的患者中，兩組OS無明顯差異(中位OS：6.3月vs7.0月，P=0.848)[19]。在PD-L1腫瘤比例評分(tumour proportion score,TPS;定義為膜染色PD-L1陽性的腫瘤細胞占所有腫瘤細胞的比例)≥50%的患者中，帕博利珠單抗與對照組相比可改善OS(HR=0.53，95%CI0.35～0.81，名義P=0.001)；而在PD-L1 TPS<50%的患者中，兩組OS無明顯差異(HR=0.93，95%CI0.73～1.17，名義P=0.268)。在帕博利珠單抗組中，腫瘤PD-L1表達陽性患者的緩解率高于陰性患者，而對照組的緩解率不受PD-L1狀態(tài)影響。帕博利珠單抗治療的DOR似乎不受PD-L1狀態(tài)影響，但相關(guān)分析中納入的患者數(shù)較少[19]。

在安全性方面，帕博利珠單抗組中≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低于對照組(13%vs36%)，常見治療相關(guān)不良事件包括甲狀腺功能減退、疲勞、腹瀉和皮疹。帕博利珠單抗組中1例患者發(fā)生致死性Stevens-Johnson綜合征[19]。

2.1.3 Durvalumab和Tremelimumab 多項II期臨床試驗顯示，PD-L1抑制劑Durvalumab單藥或與細胞毒性T細胞相關(guān)抗原- 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen- 4,CTLA- 4)抑制劑Tremelimumab聯(lián)合方案用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者的二線治療具有一定前景[20-22]。例如1 108研究[22]顯示，既往含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者接受PD-L1抑制劑Durvalumab治療后，中位OS為8.4月，ORR 6.5%，DOR 12.4月。在另一項HAWK研究[23]中，PD-L1比例≥25%且含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者接受Durvalumab治療后，中位OS為7.1月，ORR為16.2%，DOR為10.3月。還有一項CONDOR研究[24]顯示，PD-L1比例<25%且含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者接受Durvalumab單藥、Tremelimumab單藥和兩藥聯(lián)合治療后，中位OS分別為6.0月、5.5月和7.6月，三組之間無明顯差異。在上述研究中，Durvalumab單藥治療組≥3級治療不良事件發(fā)生率為8.0%～12.3%，聯(lián)合治療組為15.8%[20-22]。

但在III期臨床試驗EAGLE研究(NCT02369874)中，鉑類化療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者接受Durvalumab單藥、Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab，或單藥標準治療，結(jié)果顯示與標準治療相比，免疫治療單藥或聯(lián)合治療組未達到OS獲益的主要終點[23]。

2.1.4 Atezolizumab 另一種PD-L1抑制劑Atezolizumab在I期臨床試驗[24]中驗證了其用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性不可切除SCCHN患者(n=32；絕大多數(shù)為經(jīng)治患者)的安全性和有效性。入組患者的中位OS為6.0月，ORR為22%，DOR為7.4月[24]?；颊叩腜D-L1表達水平或HPV狀態(tài)對治療應(yīng)答無明顯影響。共有3例患者發(fā)生3級治療相關(guān)不良事件，1例發(fā)生4級治療相關(guān)不良事件[24]。

2.1.5 Avelumab PD-L1抑制劑Avelumab在I期臨床中[25-26]驗證了其用于SCCHN患者的安全性，但目前尚未報告有效性數(shù)據(jù)。在納入超過1 300例不同晚期實體瘤(包括鉑類化療失敗后的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN)的I期臨床試驗JAVELIN實體瘤研究中，Avelumab的最大耐受劑量未達到，9.5%的患者發(fā)生≥3級治療相關(guān)不良事件。常見治療相關(guān)不良事件包括疲勞、輸注相關(guān)反應(yīng)、惡心、寒戰(zhàn)、腹瀉和發(fā)熱等[25-26]。

2.2 一線治療

目前免疫檢查點抑制劑用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者一線治療的臨床數(shù)據(jù)有限，大多數(shù)研究仍在進行中。

帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者一線治療(與鉑類聯(lián)合5-FU和西妥昔單抗方案對比)的III期KEYNOTE-048研究的中期分析結(jié)果[27]顯示，在PD-L1 CPS≥1分和≥20分的患者中，帕博利珠單抗單藥組的OS優(yōu)于對照組，在總?cè)巳褐?，帕博利珠單抗單藥組的OS不劣于對照組，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的OS優(yōu)于對照組。但結(jié)論有待觀察最終OS分析結(jié)果后確定。

納武利尤單抗單藥或聯(lián)合ipilimumab用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN一線治療的II期CheckMate 714研究正在進行中。該研究預(yù)計納入315例患者，根據(jù)PD-L1、HPV狀態(tài)和鉑類難治(既往輔助治療或局部晚期疾病的多模式治療中含鉑方案治療后6個月內(nèi)疾病進展)情況分層，按照2∶1的比例分別接受聯(lián)合或單藥治療。研究主要終點為鉑類難治患者的ORR，次要終點包括適用鉑類治療患者的ORR，以及不同PD-L1、HPV和鉑類治療情況患者的PFS和OS，探索性終點為安全性和患者報告結(jié)局[28]。納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN的一線治療(與鉑類聯(lián)合5-FU和西妥昔單抗方案對比)的III期臨床試驗CheckMate 651研究[29-30]也正在進行中。該研究納入組織學(xué)確診為難治性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN、既往未因該疾病接受過全身治療(接受過多模式治療方案中的化療且在入組前≥6個月治療完成者除外)的成人患者。主要研究終點為OS、PFS；次要終點為ORR、至癥狀惡化(通過10項腫瘤治療功能評分-頭頸部癥狀量表評估)的時間，以及PD-L1表達狀態(tài)對療效的預(yù)測意義。該研究預(yù)計在2020年8月完成主要評估。

其他正在進行中的一線治療III期臨床試驗還包括帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合IDO1抑制劑Epacadostat用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者一線治療(與鉑類聯(lián)合5-FU和西妥昔單抗方案對比)的KEYNOTE-669研究[31]、評估Durvalumab和Tremelimumab單藥或兩藥聯(lián)合用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN一線治療(與鉑類聯(lián)合5-FU和西妥昔單抗方案對比)的KESTREL研究[32]等。

3 免疫相關(guān)不良事件及管理

免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse event,irAE)是免疫治療期間需要關(guān)注的特殊問題，其發(fā)生機制與免疫治療產(chǎn)生療效的機制相關(guān)，一旦發(fā)生，需要根據(jù)發(fā)生irAE的系統(tǒng)和嚴重程度，參考相關(guān)指南和藥物說明書進行相應(yīng)處理。

既往臨床研究顯示，不同瘤種的患者發(fā)生irAE的特征可能有所不同[33]。CheckMate-141研究將可能由免疫原因?qū)е碌牟涣际录x為經(jīng)選擇的不良事件。在該研究中，接受納武利尤單抗治療的SCCHN患者發(fā)生的絕大多數(shù)經(jīng)選擇的不良事件為輕中度，3～4級經(jīng)選擇的胃腸、肝臟、肺部、腎臟、皮膚、過敏/輸注反應(yīng)和內(nèi)分泌不良事件發(fā)生率均<1%[15]。值得注意的是，一項對114例接受PD-1抑制劑治療SCCHN患者的匯總分析[34]顯示，治療期間發(fā)生irAE的患者ORR和OS結(jié)果均優(yōu)于未發(fā)生irAE的患者，多變量分析也顯示發(fā)生irAE與ORR、PFS和OS改善獨立相關(guān)。但irAE能否成為免疫治療的療效預(yù)測標志物還有待未來進一步研究明確。

irAE的管理主要包括毒性反應(yīng)的識別和分級、免疫抑制治療和根據(jù)患者個體情況調(diào)整免疫檢查點抑制劑的給藥等幾個方面。其關(guān)鍵目標是早期識別癥狀和及時干預(yù)。不同臨床指南推薦的irAE處理原則總體一致，通常輕度(1級)irAE需要加強監(jiān)測，無需暫停免疫治療，中度以上(≥2級)的irAE則需要暫停免疫治療并使用以皮質(zhì)類固醇為主的免疫調(diào)節(jié)劑，部分重度irAE需要永久停用免疫治療[35]。但如前所述，SCCHN患者發(fā)生嚴重irAE的風險較低，安全性可控。最近一項西班牙多中心真實世界研究顯示，在50例接受納武利尤單抗治療的SCCHN患者中，無一例患者發(fā)生需要停藥或使用全身激素治療的irAE[36]。

4 SCCHN免疫治療的前沿進展

除復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN以外，目前還有一些III期臨床試驗正在評估免疫檢查點抑制劑聯(lián)合根治性放化療用于局部晚期SCCHN患者的可行性(表2)。包括納武利尤單抗聯(lián)合放化療用于局部晚期SCCHN患者的CA209-9TM研究[37]、帕博利珠單抗聯(lián)合放化療用于局部晚期SCCHN患者的KEYNOTE-412研究[38]、帕博利珠單抗用于局部晚期SCCHN患者圍手術(shù)期治療的MK-3475-689研究[39]、Atezolizumab用于復(fù)發(fā)高危HNSCC患者局部治療后輔助治療的IMvoke010研究[40]、Avelumab聯(lián)合放化療用于局部晚期SCCHN患者的JAVELIN HEAD AND NECK 100研究[41]和Avelumab聯(lián)合西妥昔單抗和放療用于局部晚期SCCHN患者的REACH研究[42]。這些研究結(jié)果將為免疫治療這一新型療法能否改善相對早期SCCHN患者的預(yù)后提供依據(jù)。

其他處于早期臨床試驗階段的藥物還包括其他在研PD-1通路抑制劑(JS001、Cemiplimab、AB122、ABBV-181、BI 754091、CBT-501)、TIGIT抑制劑(AB154)、LAG-3抑制劑(BI 754111、INCAGN02385、Relatlimab)、TIM-3拮抗劑(INCAGN02390)、IDO1抑制劑(epacadostat、LY3381916)、腺苷受體拮抗劑(AB928、CPI- 444)、CD40激動劑(ABBV-927、SEA-CD40)、ILDR2抑制劑(BAY1905254)、CCR4拮抗劑(FLX475)、CD137激動劑(Urelumab)、腫瘤疫苗(AlloVax、CIMAvax、DSP-7888、MEDI0457)等。這些藥物用于SCCHN患者的有效性和安全性還有待進一步明確。

表2 免疫治療用于SCCHN患者的III期臨床試驗

研究名(臨床試驗注冊號)研究人群治療方案預(yù)計/實際主要完成時間主要研究結(jié)果CheckMate 141(NCT02105636)含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN納武利尤單抗vs研究者選擇的藥物(西妥昔單抗、甲氨蝶呤或多西他賽)2015年11月納武利尤單抗vs對照組:中位OS:7.5月和5.1月(P=0.010)ORR:13.3%和5.8%≥3級治療相關(guān)不良事件:13.1% vs35.1%CheckMate 651(NCT02741570)既往未接受過全身治療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN納武利尤單抗+ipilimumab vs 西妥昔單抗+順鉑/卡鉑+5-FU2020年8月-CA209-9TM(NCT03349710)局部晚期SCCHN納武利尤單抗+西妥昔單抗+順鉑+放療2019年10月-

研究名(臨床試驗注冊號)研究人群治療方案預(yù)計/實際主要完成時間主要研究結(jié)果KEYNOTE-040(NCT02252042)含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN帕博利珠單抗vs研究者選擇的藥物(西妥昔單抗、甲氨蝶呤或多西他賽)2017年5月帕博利珠單抗vs對照組:中位OS:8.4月和6.9月(P=0.016)緩解率:14.6% vs 10.1%≥3級治療相關(guān)不良事件:13% vs 36%KEYNOTE-048(NCT02358031)既往未接受過全身治療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN帕博利珠單抗vs帕博利珠單抗+鉑類+5-FU vs西妥昔單抗+鉑類+5-FU2019年2月中期分析:帕博利珠單抗 vs 西妥昔單抗+鉑類+5-FU:總?cè)巳褐蠴S非劣效;CPS≥20%人群:14.9月vs 10.7月(P=0.001);CPS≥1%人群:12.3月vs 10.3月(P=0.009)帕博利珠單抗+鉑類+5-FU vs西妥昔單抗+鉑類+5-FU:總?cè)巳篛S:13.0月vs 10.7月(P=0.003);CPS≥20%人群和CPS≥1%人群中OS非劣效MK-3475-689(NCT03765918)可手術(shù)切除的局部晚期SCCHN帕博利珠單抗新輔助+帕博利珠單抗聯(lián)合標準輔助治療 vs 無新輔助+標準輔助治療2023年1月-KEYNOTE-412(NCT03040999)局部晚期SCCHN帕博利珠單抗+順鉑+放療vs安慰劑+順鉑+放療2021年4月-KEYNOTE-669(NCT03358472)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SC-CHN帕博利珠單抗+Epacadostat vs帕博利珠單抗 vs 西妥昔單抗+順鉑/卡鉑+5-FU2018年7月-KESTREL(NCT02551159)既往未接受過全身化療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHNDurvalumab vs Durvalumab+Tremelimumab vs 西妥昔單抗+順鉑/卡鉑+5-FU2018年12月-EAGLE(NCT02369874)含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHNDurvalumab vs Durvalumab+Tremelimumab vs 標準治療2018年12月未達到主要有效性終點IMvoke010(NCT03452137)術(shù)后高危局部晚期SCCHNAtezolizumab vs 安慰劑2023年8月-JAVELIN HEAD AND NECK 100(NCT02952586)既往未接受過治療的局部晚期SCCHNAvelumab+順鉑+放療vs安慰劑+順鉑+放療2021年4月-REACH(NCT02999087)既往未接受過治療的局部晚期SCCHN體能較好患者:Avelumab+西妥昔單抗+放療vs順鉑+放療體能較差患者:Avelumab+西妥昔單抗+放療vs西妥昔單抗+放療2027年12月-

5 總結(jié)和展望

目前已有兩種PD-1抑制劑獲批用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者的二線治療，為這些難治患者帶來了新的希望。獲批藥物的III期臨床試驗顯示，這類藥物有助于改善生存預(yù)后，帶來持久應(yīng)答，同時具有較好的安全性特征，正逐漸成為鉑類治療失敗患者治療的金標準。

在SCCHN免疫治療領(lǐng)域，目前尚未明確但值得進一步探索的問題包括是否存在可預(yù)測患者應(yīng)用免疫治療有效性的可靠生物標志物？免疫治療與傳統(tǒng)放化療之間的組合、不同機制免疫治療之間的組合用于不同分期SCCHN患者的有效性和安全性如何？未來隨著更多大規(guī)模臨床研究的進行和臨床經(jīng)驗的積累，這些臨床醫(yī)生關(guān)注的問題將有望得到一一解答。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應(yīng)責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關(guān)利益沖突。