孫翠翠，張斯萌，溫倜，曲秀娟，劉云鵬

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽 110001）

近年來肺癌發(fā)病率和死亡率顯著增長，現(xiàn)我國每年肺癌發(fā)病約78.1萬人，肺癌死亡率居我國惡性腫瘤之首［1-2］。非小細(xì)胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC） 在肺癌中占比最高且預(yù)后差，晚期患者主要的治療手段包括放化療、靶向治療以及免疫治療等［3-4］。臨床上一直應(yīng)用實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn) （Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST） 對藥物療效進(jìn)行評價，但仍有局限性［5］。隨著靶向治療時代的到來及個體化醫(yī)療的發(fā)展，如何找到簡便、實時并精準(zhǔn)的評價療效和預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)，從而量化NSCLC患者治療后的腫瘤反應(yīng)，以預(yù)測疾病進(jìn)展的生存差異，仍是臨床工作中急需解決的問題。

腫瘤生長速率 （tumor growth rate，TGR） 定義為1個月內(nèi)腫瘤體積增加的百分比［6］。TGR的計算包含了靶病灶最大直徑總和以及2次評估間隔的時間，可對腫瘤進(jìn)行動態(tài)、定量評估，有助于臨床醫(yī)生確認(rèn)給定藥物能否控制腫瘤生長。因此，TGR可能成為評價抗腫瘤治療是否改變疾病進(jìn)程的有用工具［7］。在最新的免疫治療中，TGR增加≥2倍為超進(jìn)展的定義之一［8-9］。本研究主要探討晚期NSCLC中TGR與臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取 2014 年 1 月至 2018 年 3 月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診的NSCLC患者458例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 初治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC；（2） 有完整的病歷資料及影像學(xué)圖像；（3） 預(yù)計生存期＞3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 行手術(shù)、放療等局部治療后；（2） 無法明確病理類型；（3） 多原發(fā)惡性腫瘤；（4）有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。

1.2 研究方法

回顧性收集性別、年齡、吸煙史、腫瘤家族史、東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Group，ECOG）評分、病理類型、組織學(xué)分級、Ki-67指數(shù)、表皮生長因子受體 （epidermal growth factor receptor，EGFR） 基因狀態(tài)、腫瘤大小 （T）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 （N）、臨床分期、一線治療方案等資料，其中部分參數(shù)不詳，未予分析。假設(shè)腫瘤生長遵循指數(shù)定律，通過以下公式計算TGR：TGR=100 ［exp （TG）-1］，其中TG=3log （Dt/D0）/t，D0、Dt分別為基線及第1次療效評價時靶病灶最大直徑總和，t為2次腫瘤評估間隔的時間［6］。本文遵循RECIST標(biāo)準(zhǔn)測量靶病灶，排除基線時僅存在非靶病灶 （如僅有胸腔積液或骨轉(zhuǎn)移） 及第1次療效評價時出現(xiàn)新發(fā)病灶的患者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)處理使用SPSS 20.0軟件，計數(shù)資料以百分率（%） 表示；TGR與臨床病理特征的相關(guān)性采用Pearson χ2檢驗及Fisher精確概率法。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應(yīng)用 log-rank比較各組生存曲線的分布差異；利用Cox風(fēng)險比例回歸模型分析TGR對預(yù)后的影響。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TGR與NSCLC臨床病理特征的關(guān)系

本研究共納入458例晚期NSCLC患者，其中男214例，女244例；＜60歲235例，≥60歲223例；腺 癌357例，非腺癌101例；EGFR野生型154例，突變型160例；Ⅲ期142例，Ⅳ期316例；化療組295例，靶向治療組163例。在治療后進(jìn)行第1次療效評價時，判定為部分緩解142例，疾病穩(wěn)定255例，疾病進(jìn)展61例；至隨訪截止時間，458例患者中共有375例疾病進(jìn)展，83例未進(jìn)展，進(jìn)展發(fā)生率為81.9%；共有203例死亡，255 例存活，死亡率為44.3%。利用受試者操作特征曲線找到TGR最佳截斷點為-16.128 （-99.127，283.759），以此為界分為高TGR組和低TGR組。結(jié)果顯示，TGR高低與年齡、EGFR基因狀態(tài)、一線治療方案相關(guān)，且高TGR多見于年齡≥60歲 （P = 0.038）、EGFR野生型 （P = 0.013）、一線首選化療 （P = 0.002）的患者。見表1。

2.2 TGR與NSCLC的生存曲線

采用 Kaplan-Meier 法進(jìn)行無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）生存分析。整體中位PFS為7.1個月，低TGR組中位PFS為8.7個月，高TGR組中位PFS為4.2個月 （P ＜ 0.001）；整體中位OS為21.3個月，低TGR組中位OS為24.6個月，高TGR組中位OS為16.4個月 （P ＜0.001）；低TGR組的PFS及OS時間均明顯優(yōu)于高TGR組。見圖1。

2.3 Cox回歸分析TGR對NSCLC預(yù)后的影響

將各個臨床病理參數(shù)和TGR納入Cox回歸模型進(jìn)行單因素分析，將P ＜ 0.200的影響因素進(jìn)行多因素分析。結(jié)果提示：有吸煙史 （HR=3.463；95% CI：1.272，9.428；P = 0.015）、組織學(xué)為低未分化 （HR=4.586；95% CI：1.795，11.721；P = 0.001）、臨床分期為Ⅳ期 （HR=4.613；95% CI：1.870，11.384；P = 0.001）、高TGR （HR=2.991；95% CI：1.330，6.732；P = 0.002）為PFS的獨立危險因素；病理類型為非腺癌 （HR=5.198；95% CI：1.148，23.524；P = 0.032）、高Ki-67指數(shù) （HR=5.057；95% CI：1.283，19.932；P = 0.021）、臨床分期為Ⅳ期 （HR=9.932；95% CI：2.940，33.549；P ＜ 0.001）、高TGR （HR= 10.103；95% CI：3.044，33.528；P ＜ 0.001） 為OS的獨立危險因素。見表2、3。

表1 TGR與NSCLC患者臨床病理特征的關(guān)系Tab.1 Relationship between TGR and the clinicopathological features in NSCLC

3 討論

全球范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率及死亡率逐年升高。隨著基因檢測及靶向治療時代的到來，肺癌基因型的異同對其治療選擇及預(yù)后有著顯著影響，更加需要新的指標(biāo)對腫瘤的動態(tài)變化進(jìn)行評估。傳統(tǒng)的影像學(xué)僅提供主觀、半定量的信息，輔助臨床決策的判定有限，通過更加精準(zhǔn)的影像學(xué)信息發(fā)掘腫瘤生長、藥物療效及生存預(yù)后的信息，將是研究的重點。

圖1 TGR與NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系

表2 Cox 回歸分析臨床病理參數(shù)及TGR對PFS的影響Tab.2 Cox regression analysis of the effects of the clinicopathological features and TGR on PFS

表3 Cox 回歸分析臨床病理參數(shù)及TGR對OS的影響Tab.3 Cox regression analysis of the effects of the clinicopathological features and TGR on OS

TGR在腎癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、鼻咽部鱗癌等多種腫瘤中與PFS和OS顯著相關(guān)［10-14］，尤其在腎癌領(lǐng)域，TGR已經(jīng)進(jìn)入臨床決策層面，直接影響治療方案的選擇及預(yù)后的評估［15］。本研究回顧性收集458例NSCLC患者的臨床資料并計算TGR，分析TGR與臨床病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果表明，TGR與NSCLC患者預(yù)后相關(guān)，高TGR患者生存期較短，且為影響預(yù)后的獨立危險因素。NISHINO等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，一線厄洛替尼或吉非替尼治療的EGFR突變型晚期NSCLC患者的8周腫瘤體積減少與生存率有關(guān)，從側(cè)面驗證了本研究方向的正確性。

本研究是一項在單中心進(jìn)行的回顧性研究，研究時間和樣本數(shù)量有限。本研究排除了接受手術(shù)、放療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，納入的晚期人群不夠全面；排除了基線時僅包含不可測量病灶 （如僅有胸腔積液或骨轉(zhuǎn)移）、第1次療效評價時出現(xiàn)新發(fā)病灶的患者，因此未能評估這類具有侵襲性的腫瘤。最后，考慮到腫瘤生長千變?nèi)f化、人為測量的主觀性及可變性，TGR的計算可能存在誤差。

綜上所述，本研究表明TGR與NSCLC預(yù)后密切相關(guān)，高TGR人群生存期短，預(yù)后差。高TGR可作為影響NSCLC預(yù)后的獨立危險因素。